4401 藥包材無菌和微生物限度檢查法

本法包括藥包材成品的無菌檢查法和微生物限度檢查法。本法是以培養為基礎的經典微生物檢查方法。隨著微生物分析技術的迅速發展，一些快速或實時檢測技術可引入到微生物質量控制中。在采用新檢測技術時，應根據不同應用場景參考藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則（指導原則 9201）等國內外相關文件進行替代方法的驗證。

1.無菌檢查法

藥包材無菌檢查法系用于檢查藥包材是否無菌的一種方法。若供試品符合無菌檢查法的規定，僅表明供試品在該檢驗條件下未發現微生物污染。藥包材無菌檢查的試驗環境、培養基及其適用性檢查、稀釋液、沖洗液、方法適用性試驗、培養條件、結果觀察及判斷等應按照無菌檢查法（通則1101）進行。

藥包材無菌檢查的檢驗數量一般參照無菌檢查法（通則1101）中的“醫療器械”。無菌藥包材需要在潔凈區內參與藥品的無菌生產，一般需對供試品的內外表面進行無菌檢查。鑒于藥包材的形制等與藥品不同，可按照如下方法或經驗證的其他方法進行供試品處理及接種培養基，未列出的品種可參照進行。

預灌封注射器、滴眼劑瓶、軟膏管、密封件等供試品 取規定數量供試品，必要時將其拆散或切碎，分別全量接種于足以浸沒供試品的適量培養基中。塑料瓶、軟袋等供試品 取規定數量供試品，分別用沖洗液充分沖洗供試品內外表面，合并沖洗液，參照無菌檢查法（通則 1101）“水溶性液體供試品”項下方法操作。

2.微生物限度檢查法

藥包材微生物限度檢查法包括微生物計數法及控制菌檢查法。微生物計數法系用于能在有氧條件下生長的嗜溫細菌和真菌的計數，包括需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數測定。控制菌檢查法系用于在規定的試驗條件下，檢查供試品中是否存在特定的微生物。

藥包材微生物限度檢查的試驗環境、培養基及其適用性檢查、稀釋液、方法適用性試驗、培養條件、結果判斷等應按照非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（通則 1105）、非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法（通則 1106）進行。

容器類、實體類等藥包材供試品的檢驗量一般不少于 5 個；片材類供試品的檢驗量一般不少于 500平方厘米（按單面計），取 5 等份，每份 100平方厘米。

以相當于1個或100平方厘米供試品的菌落數報告需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數結果；以相當于1個或100平方厘米供試品中是否檢出控制菌報告控制菌檢查結果。

鑒于藥包材的形制等與藥品不同，可按照如下方法或經驗證的其他方法進行供試液制備，未列出的品種可參照進行。容器類（瓶、管等）供試品 取規定數量供試品，采用沖洗法，每個供試品分別加入一定體積沖洗液，充分振搖（振搖前，采用將瓶蓋旋緊、用夾子將管尾端密閉等適宜的方式將供試品密閉）沖洗供試品內腔，合并沖洗液，混勻，即得供試液。

實體類（密封件、墊片等）、片材類（鋁箔、膜、硬片等）供試品 取規定數量供試品，必要時可預先剪碎處理，采用振搖法，置盛有一定體積沖洗液的無菌容器中，充分振搖蕩洗供試品，即得供試液。視情況也可分別沖洗供試品，合并沖洗液，混勻，即得供試液。

藥包材無菌和微生物限度檢查法起草說明

1.制修訂的目的意義

本檢查法為藥包材成品質量控制中無菌、微生物限度檢查方法的制定提供指南，滿足藥包材生產企業質量標準制定和微生物控制的需求。

2.需要重點說明的問題

2.1.藥包材微生物控制意義的說明

目前藥包材產品的原料多為塑料、玻璃、橡膠、金屬等，這些材料為非天然來源、具有低水分活度、本身不易滋生微生物的特點。而且，藥包材產品的加工工藝多為熱加工，可降低原料本身的初始生物負載，故藥包材產品一般生物負載都比較低。但即使如此，如果藥包材原料的初始生物負載過高，或者藥包材的生產過程控制欠缺等，微生物仍有引入到藥包材產品中的可能。在風險管理的基礎上對藥包材實施微生物控制，對于控制藥品微生物污染具有重要意義。

2.2.對標準范圍的說明

本檢查法著重解決無菌藥包材和用于非無菌藥品的非無菌藥包材成品微生物檢測方法的建立。藥包材生產過程中的中間品生物負載、生產環境的沉降菌、浮游菌、表面微生物以及工藝用水/用氣等通用微生物檢監測技術不在本檢查法范圍以內。

2.3.對檢查方法的說明

藥包材材質、形制繁多，難以針對每個品種給出具體明確的檢查方法及參數。同時，考慮生產企業建立個性化檢查方法的需求，本檢查法給出了無菌和微生物限度檢查方法設計和驗證的指南，不同類型藥包材生產企業可以根據本檢查法建立方法并完成方法驗證后，在常規檢測中采用驗證的方法實施日常檢測。

2.4.對接受標準的說明

無菌檢查為定性試驗。對于微生物限度檢查，由于藥包材攜帶的微生物會進入藥品后接觸患者，所以限度標準的制定宜綜合考慮原料來源及性質、生產工藝條件、藥品給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素，一般參照藥品考慮需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數以及控制菌的檢出。在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎上，一般由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。

來源：藥典委

原文下載:4401 藥包材無菌和微生物限度檢查法公示稿.pdf