藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則起草說(shuō)明

一、目的意義

本指導(dǎo)原則擬推進(jìn)行業(yè)建立以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)理念，統(tǒng)一規(guī)范藥包材生物學(xué)試驗(yàn)樣品制備和試驗(yàn)條件選擇依據(jù)，指導(dǎo)使用者科學(xué)合理地進(jìn)行試驗(yàn)和結(jié)果評(píng)價(jià)。

二、總體思路

本指導(dǎo)原則在《中國(guó)藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系框架下，綜合現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)以及《中國(guó)藥典》和 YBB 標(biāo)準(zhǔn)，采用對(duì)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)審與必要時(shí)選擇補(bǔ)充試驗(yàn)相結(jié)合的方式，對(duì)藥包材進(jìn)行全面的生物學(xué)評(píng)價(jià)，旨在建立一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)理念的藥包材生物學(xué)安全評(píng)價(jià)和試驗(yàn)選擇的原則，改變完全依賴試驗(yàn)的做法，指導(dǎo)相關(guān)方進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)和試驗(yàn)，減少不必要的重復(fù)試驗(yàn)，力爭(zhēng)做到既不過(guò)度試驗(yàn)，又能控制風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)槿绻灰?guī)定一套試驗(yàn)方法，包括合格/不合格判定準(zhǔn)則，就可能會(huì)出現(xiàn)兩種情況，一種是使新型藥包材的開發(fā)和應(yīng)用受到不必要的限制，另一種是對(duì)藥包材的使用產(chǎn)生虛假的安全感。同時(shí)，本指導(dǎo)原則給出常見藥包材生物學(xué)試驗(yàn)樣品制備和試驗(yàn)條件選擇依據(jù)，對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行規(guī)范。

三、需重點(diǎn)說(shuō)明的問(wèn)題

1. 范圍。本指導(dǎo)原則只規(guī)定與藥品發(fā)生直接接觸的藥包材的生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)原則，不包括次級(jí)包裝、三級(jí)包裝等不與藥品直接接觸的藥包材。其中，對(duì)于在臨床使用階段發(fā)生直接接觸的藥包材，也可參考本指導(dǎo)原則，如口服液體藥用聚丙烯瓶等。

2. 關(guān)于“終點(diǎn)”定義。終點(diǎn)源自于毒理學(xué)中對(duì)毒物引起機(jī)體反應(yīng)的定義。這里指的是能被客觀檢測(cè)的不良生物學(xué)作用，如刺激性、遺傳毒性等。

3. 關(guān)于 “評(píng)價(jià)”與“試驗(yàn)”。這是兩個(gè)既有區(qū)別又有聯(lián)系的概念。“評(píng)價(jià)”不等于“試驗(yàn)”。藥包材的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)控制可以通過(guò)收集資料進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)已有充分?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)，則不需要再進(jìn)行試驗(yàn)。也可以通過(guò)已有數(shù)據(jù)評(píng)審和補(bǔ)充的生物學(xué)試驗(yàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)。本指導(dǎo)原則的一個(gè)重要目標(biāo)就是要求使用者掌握風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)知識(shí)，建立藥包材生物學(xué)“評(píng)價(jià)”的理念和熟悉評(píng)價(jià)方法，使藥包材生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的控制行之有效。

4.生物學(xué)等同性。本指導(dǎo)原則中生物學(xué)等同性的概念參考了 GB/T16886.18 以及藥包材等同性協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，生物學(xué)等同性主要包括：（1）預(yù)期使用等同性，即兩種藥包材的預(yù)期使用足夠相似，以至于所確定的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)相同；（2）化學(xué)等同性，即兩種藥包材的化學(xué)特性足夠相似，以至于其組成和加工不會(huì)導(dǎo)致額外的或不同的毒理學(xué)問(wèn)題。在實(shí)際評(píng)價(jià)過(guò)程中，一般都是先做化學(xué)等同性分析，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行生物學(xué)等同性分析。當(dāng)某一藥包材與可證實(shí)具有安全使用史的藥包材有生物學(xué)等同性時(shí)，表明其生物學(xué)安全性不低于已有的藥包材，則可以完成生物學(xué)評(píng)價(jià)。

5.生物學(xué)評(píng)價(jià)的路徑。本指導(dǎo)原則中生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑包括：（1）等同性比較。分析比較是否存在可比的具有安全使用史的藥包材。如果可比藥包材與待評(píng)價(jià)藥包材在與生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的方面均等同，則可直接得出生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同的結(jié)論；（2）已有信息評(píng)價(jià)。將收集到的已有信息與藥包材風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，確定是否可以完成評(píng)價(jià)或進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還需要補(bǔ)充的其他數(shù)據(jù)。（3）終點(diǎn)評(píng)價(jià)。對(duì)所表征出的化合物結(jié)合相關(guān)毒理學(xué)閾值/推導(dǎo)出的允許暴露量來(lái)評(píng)價(jià)需要實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)。最后進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，得出藥包材是否具有生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

6. 重新進(jìn)行藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)機(jī)的選擇。一般情況下，藥包材的生物學(xué)評(píng)價(jià)只在首次生產(chǎn)或發(fā)生指導(dǎo)原則中 3.7 規(guī)定的情況時(shí)進(jìn)行。當(dāng)藥包材生產(chǎn)、使用企業(yè)在原材料產(chǎn)地、添加劑、生產(chǎn)工藝等沒(méi)有變更的情形下，可以豁免相應(yīng)的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)。應(yīng)注意：重新評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)在以往評(píng)價(jià)所形成文件的基礎(chǔ)上開展，以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗(yàn)。

7. 生物學(xué)試驗(yàn)中樣品以及提取溶劑和提取條件的選擇。藥包材的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)大部分來(lái)自于其在所包裝制劑中的浸出物。因此，所選擇的提取溶劑的性質(zhì)和種類應(yīng)盡可能包括實(shí)際使用的所有狀況，即要充分考慮藥包材的材料特性、所包裝制劑的預(yù)期用途以及所包裝制劑的配方特性。例如，在臨床進(jìn)行輸液時(shí)，一般會(huì)在普通輸液袋中加入不同的藥物，這些藥物可能含有乙醇、脂肪等物質(zhì)，這種情況下，在選取提取溶劑時(shí)，應(yīng)盡可能的包括實(shí)際使用的所有狀況，但是，還要考慮所選擇的提取溶劑必須要和生物學(xué)試驗(yàn)體系相容，例如，細(xì)胞毒性首選細(xì)胞培養(yǎng)液作為提取溶劑，熱原和溶血試驗(yàn)均應(yīng)選擇氯化鈉注射液作為提取溶劑等。在提取溫度的選擇上，應(yīng)在考慮材料特性的基礎(chǔ)上，選擇適度加嚴(yán)挑戰(zhàn)的溫度條件，以涵蓋實(shí)際可能的“最差條件”。在提取時(shí)間選擇上，應(yīng)考慮兩個(gè)方面：一方面是藥包材與所包裝制劑的接觸時(shí)間應(yīng)該考慮其儲(chǔ)存期限，另一方面是患者使用制劑的頻次及時(shí)間。故一般應(yīng)選擇相對(duì)嚴(yán)苛的時(shí)間條件。同時(shí)，在選定具體生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目后，根據(jù)相應(yīng)的生物學(xué)檢查法來(lái)確定所需的批次樣品量。

來(lái)源：CDE

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