9402生物制品穩定性試驗指導原則

穩定性試驗是貫穿于整個藥品研發、臨床、上市及上市后質星研究的重要內容,是產品有效期制定的依據，為藥品的生產工藝、制劑處方、包裝材料、貯存、運輸條件等方面提供依據,同時也是產品質量標準制定的基礎。生物制品對溫度、濕度、光照等環境因素影響更為敏感，為保證其安全有效，避免失活或降解，必須根據產品的特點開展相應的穩定性試驗。本指導原則適用于生物制品穩定性研究設計和結果分析等。對于一些特殊品種,如基因治療和細胞治療類產品等，還應根據產品的特點開展相應的研究。

本指導原則的目的是規范生物制品穩定性試驗研究與評價，以便更加全面、科學、有效地開展相應工作。

1.方案制訂

穩定性試驗應制訂產品穩定性評價的詳細方案。該方案能支持產品建議的貯存條件和有效期。方案應包含證明產品穩定性的試驗類別、試驗樣品、試驗項目、試驗條件、試驗時間和結果分析等內容。

2.試驗類別

穩定性試驗主要包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。

影響因素試驗是考察各種極端因素(如高溫、光照、反復凍融、振動、氧化、酸堿等相關條件)對產品的影響,目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物,為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據。加速試驗是通過提高的溫濕度探討藥物的穩定性，為制劑設計、包裝、運輸，貯存提供依據，長期試驗是在設定的貯存條件范圍內進行，其目的是為制定有效期提供依據。

3.試驗樣品

可分為上市前和上市后試驗樣品，通常包括原液、成品及產品自帶的稀釋液或重縣液等。對需要保存一定時間的中間產品也應進行相應的穩定性研究。

上市前穩定性試驗的樣品至少應為三批，上市后穩定性試驗的樣品批數可根據產品特性、工藝、規模等因素確定。若發生會影響產品穩定性的變更應取三批樣品進行穩定性試驗。

原液或中間產物盡量采用與規模化生產時相同材質的容器和密閉系統;成品應采用與規模化生產時相同的包裝容器與密閉系統。其中不同批次的成品應來自不同批次的原液。成品應盡量使用臨近有效期的原液，模擬生產過程中的最長貯存條件。

原則上，不同規模生產、不同規格、不同包裝容器或密閉系統的產品，均應分別開展穩定性試驗。對于僅有裝量不同的同一品種進行穩定性試驗時在充分論證樣品代表性的前提下，可通過合理的實驗設計選擇適宜的規格開展穩定性研究。一般情況下最大裝量與最小裝量產品的穩定性試驗結果可以代表其他規格產品的穩定性試驗，

4.試驗項目

生物制品穩定性評價指標較為復雜，應根據不同品種的成分特性開展穩定性試驗工作。通常情況下，生物活性/效價測定是穩定性試驗的關鍵指標。在產品純度允許、有效成分明確的情況下，應盡量使用適當的理化、免疫化學方法對生物制品的活性成分進行定量檢測。降解產物的分析也是穩定件試驗的重要組成部分。

對于生物制品，很難用單一的穩定性試驗分析方法或參數來反映生物制品穩定性特征的全貌。應根據產品的實際情況，設計一系列合理的穩定性試驗項目，對產品的各個階段進行穩定性試驗，以確保能反映產品的穩定性特征

(1)生物學活性/效價 生物學活性/效價是生物制品穩定性試驗中的關鍵評價指標。它是通過與參比物質比較而獲得的生物學活性單位。穩定性試驗中使用的參比物質應該是經過標準化的參比物質。某些生物制品的活性成分需要與另一種物質結合之后才產生生物學活性，效價測定時，應測定其活性成分與結合物的解離程度。

(2)純度生物制品的純度應采用多種原理的分析方法進行綜合評估。在生物制品的穩定性試驗中,純度檢測應側重于檢測產品的降解/聚合情況降解/聚合產物的限度應根據臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結果的總體情況來制定。長期穩定性試驗中，發現有該降解產物出現或已知降解產物含量變化超出限度時，如可行，應對新的降解產物進行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規分析方法檢測純度的樣品，應提出替代試驗方法，并證明其合理性。

(3)其他 其他一些檢測項目也是生物制品穩定性試驗中較為重要的方面,如含量、外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉未的水分、無菌檢查等。

添加劑(如穩定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的有效期內也可能降解，若有跡象表明這些物質的降解對藥品質量有不良影響時，應在穩定性試驗中加以監測。

穩定性試驗中還應考慮到包裝容器和密閉系統可能對樣品具有潛在的不良影響，在試驗設計過程中應關注此方面。

5.試驗條件

穩定性試驗應根據產品的自身特性對試驗條件進行摸索和優化。試驗條件應該充分考慮到產品的貯存、運輸以及使用過程中可能遇到的條件，根據對各種影響因素的初步試驗，重點考察產品敏感的條件，制訂影響因素、加速和長期穩定性試驗方案。

(1)溫度影響因素試驗中的溫度應達到可以觀察到樣品失活、變性或發生降解并超出質量標準限度。加速穩定性試驗的溫度條件一般介于長期與影響因素試驗之間，通常可以反映產品可能短期偏離于要求貯存條件的情況。長期穩定性試驗的溫度條件應與實際要求的貯存條件相一致。

應根據產品對溫度的敏感程度選擇合適的試驗溫度。擬常溫貯存的產品，長期試驗建議采用的溫度為25℃+2℃或30℃+2℃，加速試驗建議采用的溫度為40℃+2℃:擬冷藏貯存的產品，長期試驗建議采用的溫度為5℃+3℃,加速試驗建議采用的溫度為25℃+2℃;擬冷凍貯存的產品，長期試驗建議采用的溫度為-20C+5'℃,加速試驗建議采用的溫度為5℃+3℃或25℃+2℃。需要存儲在-20℃以下的產品,可根據其特點制定合適的試驗溫度。對有特殊溫度要求的產品，可制定其他試驗溫度,

(2) 濕度如能證明包裝容器與密閉系統具有良好的密封性能,則不同濕度條件下的穩定性試驗可以省略;否則,應開展相關試驗,使用半滲透性容器包裝的產品需要考慮不同容積的包裝在不同濕度下對產品的影響。

(3)包裝容器與密閉系統生物制品可能會與密閉系統相互作用而發生變化。通常應考慮液體制劑與密閉系統的相互作用，應將樣品以倒立放置或水平放置、正立放置兩種情況進行穩定性試驗，以確定密閉系統對產品的影響,原則上波體制劑與密閉系統應充分接觸,不同密閉系統的產品應分別進行穩定性試驗。

如果產品為多次使用的包裝，應模擬實際使用情況對樣品進行穩定性試驗，確保多次使用后產品的穩定性仍符合標準

(4)反復凍融對于需要冷凍保存的原液、中間產物，應驗證其在多次反復凍融條件下產品質量的變化情況,

(5)運輸條件 生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，應對產品的運輸條件進行相應的模擬試驗。穩定性試驗時,應充分地考慮運輸路線、交通工具運輸距離、運輸時間、裝載模式、外界環境以及運輸時可能遇到的最差條件。通過試驗，應確認產品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產品的穩定性，并評估產品在短暫地脫離擬定保存條件下對產品質量的影響。對于需要冷鏈運輸的產品,應盡可能對產品脫離冷鏈的溫度、次數、總時間等制定相應的要求。

(6)其他 對于需要復溶、稀釋的產品，應根據具體情況對使用過程中涉及的條件設計相應的穩定性試驗,如某些情況下,根據產品特點設計對于光照、振動和氧化等條件的試驗。

6.試驗時間

長期穩定性試驗應設定臺理的試驗時間點。如果產品的預定有效期在1年或1年以內,穩定性試驗原則上應在前3個月每月試驗1次，以后每3個月試驗1次。如果產品的預定有效期在1年以上，穩定性試驗原則上應在第1年每3個月試驗1次，第2年每6個月試驗1次，以后每年試驗1次。在某些特殊的情況下，可靈活地調整試驗時間，例如基于初步的穩定性試驗結果，可有針對性地對產品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測,原則上，長期穩定性試驗應在GMP規定的存放時限內盡可能做到產品不合格為止。產品有效期的制定應參考長期穩定性試驗結果。加速和影響因素試驗應盡可能觀察到產品不合格。

7.結果分析

穩定性試驗應建立合理的結果評判方法和可接受的驗收標準，應對不同的考察項目分別進行分析，并對產品穩定性試驗結果進行綜合評估。不同批次的相同項目穩定性研究結果，建議采用統計學的方法對批間的一致性進行判斷，應具有較好的一致性。同一批產品在不同時間點采集的穩定性數據應進行趨勢分析。

穩定性試驗過程中，若試驗結果隨著試驗時間發生變化,則應進行合理的統計分析,若穩定性試驗的數據表明產品質量變化非常小，從數據上可以明顯看出有效期制定的合理性，則不必進行正式的統計分析，只要提供簡略的理由即可。

對于變更產品，若變更有可能影響產品的穩定性，應進行穩定性試驗，并與變更前規模生產樣品穩定性歷史數據進行比較。若可證明變更前后的穩定性試驗具有可比性，可將穩定性試驗數據進行橋接。

應通過穩定性研究結果的分析和綜合評估，明確產品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息,制定產品的貯存條件和有效期(保存期)，并根據產品的特性制定各個指標可以接受的最大變化范圍，以確保在整個有效期內產品的安全有效。

來源：藥典委