ICH協調指導原則

口服固體速釋制劑的生物等效性

其他規格的生物等效性豁免

M13B

ICH 共識指導原則

目錄

1 前言....................................................................................................................................2

1.1 目的..............................................................................................................................2

1.2 背景..............................................................................................................................2

1.3 范圍..............................................................................................................................2

2 其他規格的生物等效性豁免標準......................................................................................3

2.1 藥物的 PK 劑量成比例................................................................................................3

2.2 不同規格之間的定性和定量組成（生產與處方方面）.............................................3

2.2.1 產品組成...............................................................................................................3

2.2.2 高活性藥物制劑 ...................................................................................................4

2.2.3 生產工藝...............................................................................................................4

2.3 溶出條件（包括優化與驗證） ...................................................................................4

2.4 相似性評估..................................................................................................................5

3 特殊情況 ............................................................................................................................7

3.1 固定劑量復方制劑.......................................................................................................7

3.2 不符合上述標準時的括號法 .......................................................................................8

3.3 原料藥不穩定性 ..........................................................................................................9

4 文件....................................................................................................................................9

5 術語..................................................................................................................................10

附件 I：偏離處方組成等比例時的考慮因素..........................................................................12

附件 II：確定非高風險制劑其他規格生物等效性豁免可能性的決策樹..............................24

ICH M13 指導原則

1 1 前言

2 1.1 目的

本指導原則旨在為在已證明至少一種規格的體內生物等效性（BE）的申請中，獲得一種或多種其他規格制劑的 BE 研究豁免提供建議。本指導原則適用于口服固體速釋（IR）制劑的研發和批準后階段，這類制劑旨在將藥物輸送至全身循環，比如片劑、膠囊和顆粒/口服混懸劑。若能提供適當的科學依據，與本指導原則中的建議存在的差異或可接受。當提出或采用替代方法時，鼓勵申請人咨詢監管機構。

1.2 背景

具有全身作用的口服固體速釋制劑的 BE 主要通過體內藥代動力學（PK）BE 研究或體外溶出行為比較研究來確定。對于具有多種規格的制劑，如已通過體內 BE 研究證明了至少一種規格的 BE，則基于其他規格與已證明 BE 的規格（即生物批次規格）之間的體外溶出行為比較研究，可能豁免一個或多個其他規格的體內 BE 研究。為獲得其他規格的生物等效性豁免，需滿足特定的標準，包括 PK 劑量成比例、處方成比例以及在特定溶出條件下的溶出曲線相似性。

M13B 旨在通過推薦尋求此類研究生物等效性豁免所需的特定標準，減少對其他規格進行體內 BE 研究的需求。

 1.3 范圍

ICH M13A《口服固體速釋制劑的生物等效性指導原則》中描述了基于口服固體 IR 制劑PK 終點的 BE 評估所需的研究設計和數據分析的相關科學與技術要求。M13B 是該系列中的第二份指導原則，闡述了證明制劑其他規格 BE 的科學和技術要求，即已根據 ICH M13A 證明多規格制劑中至少一種規格的 BE 后，申請對一種或多種其他規格的豁免。ICH M13 指導原則。

M13B 闡述了其他規格的生物等效性豁免標準，這些標準涉及：a）藥物（或固定劑量復方制劑（FDC）中藥物）的PK劑量成比例；b）與生物批次規格相比，其他規格中原料藥和輔料的處方成比例；c）在本指導原則所述溶出條件下，其他規格與生物批次規格之間溶出曲線的相似性。M13B 中未詳細討論證明其他規格 BE 的替代方法，如體內外相關性（IVIVC）或其他建模方法。當提出或采用替代方法時，鼓勵申請人咨詢監管機構。

2 其他規格的生物豁免標準

2.1 藥物的 PK 劑量成比例

如 ICH M13A 所述，生物批次規格的選擇基于藥物（或 FDC 中藥物）的 PK 比例（見 ICH

M13A 第 2.1.6 節）。

2.2 不同規格之間的定性和定量組成（生產與處方方面）

當產品包含多種規格時，基于與生物批次規格制劑之間處方的定性與定量關系，可能對其他規格進行生物等效性豁免。

2.2.1 產品組成

對于生物等效性豁免，其他規格核心處方的定性組成應與生物批次規格相同。此外，其他規格的核心處方組成應在定量上與生物批次規格成比例，即每種規格的原輔料比例相同。在有適當科學依據的情況下，不同規格之間核心處方組成與等比例存在偏離可視為例外情況（見附件 I）。

僅用于調節顏色或氣味且預計不會影響生物利用度的輔料，通常可能因規格而異。不鼓勵其他規格與生物批次規格之間在非功能性片劑包衣/膠囊殼成分（除著色劑外）上存在定性差異，若存在此類差異，應提供數據證明片劑包衣/膠囊殼成分的變化不會影響生物利用度。

4

2.2.2 高活性藥物制劑

當制劑所有規格中原料藥的含量不超過制劑核心重量的 5%時，若滿足以下任一條件，則可能對其他規格進行生物等效性豁免：制劑核心處方中每種輔料的含量在其他規格與生物批次規格之間保持一致，且僅原料藥的含量有所不同。

 · 稀釋劑/填充劑的含量根據其他規格與生物批次規格之間原料藥（或固體分散體中間體，如適用）的含量變化而調整，其他輔料的含量保持不變。

2.2.3 生產工藝

用于其他規格的生產工藝應與用于生物批次規格的生產工藝一致。

2.3 溶出條件（包括優化與驗證）

應在所有條件下證明其他規格與生物批次規格之間體外溶出行為的相似性。BE 研究中使用的相同批次應用于溶出行為比較試驗。溶出行為比較研究中，應采用以下條件來表征制劑的體外溶出曲線：

· 儀器裝置：藥典規定的槳法式或籃法裝置

 ·溶出介質體積：900 mL 或以下

· 溶出介質溫度：37±1°C

攪拌： 槳式裝置 - 50 rpm籃式裝置 - 100 rpm

· 每次測定溶出曲線時，應使用至少 12 個單位的其他規格和生物批次規格。對于片劑或膠囊以外的口服速釋制劑，應評估至少 12 個成品單位制劑的等分試樣。應在整個 pH 范圍內（涵蓋生理條件）對所有規格進行溶出行為試驗。應在多介質中，即藥典規定的 pH 值范圍為 1.2-6.8 的三種介質（如 pH1.2、4.5 和 6.8），以及質量控制（QC）介質（除非該介質與上述藥典規定的三種介質中的一種相同）中檢ICH M13 指導原則測所有規格的溶出行為。

表面活性劑僅可在 QC 介質中使用，且僅當確定將其用作相應溶出方法開發的一部分時才可使用。樣品收集時應過濾，除非使用原位檢測方法。對于已經證明存在交聯的明膠膠囊或明膠包衣片劑，若經恰當證明，可使用酶。體外溶出研究比較實驗應采用經驗證的分析方法，該方法應適用于特定用途和條件，以進行原料藥含量的測定。溶出條件應考慮原料藥的溶解度。在溶解度受限的 pH 值下，可能無法實現所有規格完全溶出，因此不同規格之間的溶出曲線可能也有所不同。溶出行為差異可能由未達到漏槽條件導致，此時相似的溶出行為可通過在各容器中測試相同劑量來證明，例如使用 3片 5 mg與 1 片 15 mg 的制劑進行比較。如不可行（如容器中單個單位的數量過多），則相同規格的參比制劑中的相同溶出行為/趨勢可用于確認藥物固有特性（如溶解度 pH 依賴性）是觀察到的溶出行為差異的原因，并非制劑因素。

在科學合理的前提下，可考慮其他溶出條件（例如藥典裝置和攪拌速度）以解決特定問題（例如堆積）。對于懸浮液，建議使用轉速為 50 rpm 的槳法裝置。如有合理依據，可使用不同的轉速。應提供所有實驗條件及結果。有關采樣時間點選擇的詳細信息，請參閱第 2.4 節。

2.4 相似性評估

溶出曲線相似性測試及從結果中得出的任何結論，只有在溶出曲線已得到適當表征的情況下方可視為有效，詳見下文。應選擇適當的取樣時間點，以充分描述完整的溶出曲線。取樣時間點的數量將取決于達到平臺期所需的時間，以評估溶出曲線的相似性。至少需要三個時間點（零時除外），優選超過三個時間點來描述溶出曲線，當其他規格或生物批次規格的溶出度達到≥85%時，或ICH M13 指導原則剛好在兩種規格都達到平臺期（<85%）后，出現最終的時間點。平臺期由平均溶出量相差小于 5%的三個連續時間點定義。溶出試驗和取樣時間無需超過兩小時。取樣時間點的選擇應對計算其他規格與生物批次規格之間差異的估計值具有實際意義，確保所測得的溶出曲線差異范圍不會過度集中在其他規格與生物批次規格溶出曲線差異較小且變化不大的區域。在溶出曲線變化最顯著的階段，應增加取樣頻率。其他規格與生物批次規格的溶出曲線應包含相同的時間點。原則上，納入相似性計算的時間點不應超過六個。口服固體速釋制劑溶出曲線相似性的確定過程如圖 1 中的決策樹所示。如圖 1 所示，若其他規格與生物批次規格的平均溶出曲線中，≥85%的藥物在 15 分鐘內溶出（即溶出速度非常快），則無需進行進一步的數學評估，可直接判定其相似性。當觀察到其他規格或生物批次規格的溶出速度較慢，且兩種制劑在所有時間點的標準偏差（SD）≤8%時，可使用相似因子估計值 f2確定溶出度相似性。當 f2≥50 時，表明兩種制劑的溶出曲線相似。高變異性定義為任何時間點的 SD>8%。如果觀察到其他規格或生物批次規格存在高變異性，則建議使用 bootstrapping 計算相似因子的 90%置信區間（CI）。為證明溶出行為相似性，相似因子的 90% bootstrapped CI 下限應≥46，點估計值（f2）應≥50。當溶出不完全時，即在兩小時內未達到 85%時，也可采用上述方法和標準。但是，當其他規格和生物批次規格的最大溶出量在平臺期低于 10%時，不需要進行相似性檢驗，可以假設它們具有相似性。

圖 1：使用 f2確定溶出曲線相似性的決策樹ICH M13 指導原則

2 3 特殊情況

3.1 固定劑量復方制劑對于由多種規格組成的口服速釋固定劑量復方制劑（IR FDC），應按照 ICH M13A 第 2.1.6節中確定的規格證明每種原料藥的 BE。對于其他規格，可申請生物等效性豁免。當 FDC 以單一混合物或顆粒（整體）形式配制時，第 2.2.1 節和附件 I 中確定的建議適用于其他規格處方的比例關系。FDC 中每種原料藥應滿足等比例關系的條件。當考慮 FDC中一種原料藥的量時，可將其他原料藥視為輔料，即稀釋劑/填充劑。在這種情況下，仍應滿足比例規則（見第 2.2.1 節和附件 I）。當 FDC 以單獨的原料藥分層配制時，其他規格制劑的比例標準應遵循非 FDC 的標準（見第 2.2.1 節和附件 I），并應對每層進行獨立考慮。當 FDC 的規格（或層，如適用）不是按比例配制時（見第 2.2.1 節和附件 I），應證明所有規格的 BE。也可采用括號法（見第 3.2 節）。應提交 FDC 中每種原料藥的溶出數據（見第 2.3 節）。當某一 FDC 規格足以證明 BE 時，該規格即為用于溶出行為比較的生物批次規格，并應證明其他規格與生物批次規格之間的溶出行為相似性。第 3.2 節中單組分產品的其他溶出行為示例同樣適用于 FDC 產品。

3.2 不符合上述標準時的括號法

假設各規格之間保持定性相似，當由于以下一種或多種原因需要對兩種以上規格進行 BE評估時，可以采用括號法： 不同規格之間存在溶出行為差異（見第 2.4 節）；核心處方組成的等比例偏離超過附件 I 中描述的偏離；或者不同規格劑量與 PK 不成比例（見 ICH M13A，第 2.1.6 節）。如果為 BE 評估所選的規格代表極限情況，使得這些極限規格能夠涵蓋其余規格的任何差異，則對這些規格進行 BE 研究即可，換言之，可申請豁免對中間規格的 BE 研究。

當需要在空腹和餐后條件下進行 BE 評估，且因制劑處方比例偏離需要評估兩種規格時，在空腹和餐后條件下對其中一種規格進行 BE 評估即可。對于其他規格，可基于先驗知識和/或使用一種規格進行研究后獲得的 PK 數據，合理豁免空腹或餐后研究。為測試其他規格而選擇的條件（空腹或餐后）應遵循 ICH M13A 第 2.1.5 節中所述的原則。

根據所考慮的情況，溶出曲線比較應證明在 QC 和多介質條件下的相似性。例如，在需要證明一種以上規格（例如三種規格）BE的情況下，體內 BE研究使用最高和最低規格進行，而中間規格僅與最高規格成比例，則最高規格將被視為與中間規格進行溶出行為比較的生物批次規格。作為進一步的示例，在存在三種規格，并采用括號法使用最高和最低規格進行 BE 研究的情況下，最高和最低規格均將被視為與中間規格進行溶出行為比較的生物批次規格。如果生物批次規格顯示出相似的溶出行為，則中間規格應與這些生物批次規格中的任一規格表現出相似的溶出行為。或者，如果生物批次規格之間的溶出行為不同，則中間規格的平均

溶出曲線應介于較高和較低生物批次規格的溶出曲線之間。

3.3 原料藥不穩定性

在某些情況下，原料藥的不穩定性可能使其無法納入生物藥劑學分類系統（BCS），如CH M9《基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免》第 2.1 和 2.2 節所述。然而，為了獲得其他規格的生物等效性豁免，并確定可接受的 1 級或 2 級等比例偏離（見附件 I），申請人可提供額外數據以證明時間依賴性高溶解度的合理性。這包括在與溶出度實驗相同的時間段內，對原料藥及其降解產物的濃度與時間進行測量。如無法提供充分信息證明時間依賴性高溶解度，則在此情況下，認為原料藥的溶解度低。

4 文件

申請人應編制一份生物等效性豁免報告，內容應包括以下部分：其他規格生物等效性豁免策略及生物批次規格選擇的依據。生物批次規格和其他規格的列表，包括其定性和定量組成、每單位每種輔料用量以及成分占總核心重量的百分比。如果出現等比例偏離，應提供科學依據。

溶出曲線比較的前瞻性分析計劃，詳細說明以下內容：

研究目的；

所有測試方法和介質的描述，以及實驗環境和分析方法的全面描述，包括溶出條件相關信息，如儀器裝置、脫氣、取樣期間的過濾、體積等。應充分描述采用的分析方法，包括分析參數的驗證和確認；其他規格和生物批次規格的批次信息[單位劑量（規格和含量）、批號、生產日期和批量、有效期]；每種規格的單位總數。應采用至少 12 個單位的其他規格和生物批次規格的數據；

采樣時間點的數量和分布；以及ICH M13 指導原則相似性評估方法（見第 2.4 節和圖 1）。

溶出曲線結果，包括個體值和均值表格，以及其他規格和生物批次規格的個體和平均溶出曲線。

5 術語

Bootstrapping：

Bootstrapping 法是一種重采樣過程，它利用一個樣本的數據，通過從已知樣本中重復隨機抽取樣本（帶替換）來生成采樣分布。

生物批次規格：

用于一項或多項體內 BE 研究的制劑規格。

括號法：

這是一種對極限規格進行 BE 研究的方法，從而為所有規格的 BE 證明提供支持。僅對極限規格進行 BE 研究就足以證明所有規格的 BE，換言之，可以申請豁免中間規格的 BE 研究。

核心處方：

制劑的活性和非活性成分，不包括片劑薄膜包衣或膠囊殼。

極限規格：

代表組成差異最大的制劑規格。極限規格通常為最高和最低規格，但也存在例外情況。

F2（相似因子估計值）：ICH M13 指導原則相似因子 F2是一種與非模型依賴的指標，用于比較兩個溶出曲線的相似性。其中 f2 為相似因子估計值，P 為時間點的數量，Rj 為生物批次（參比）規格樣品研究開后第 j 個時間點溶解的平均百分比，Tj 為測試規格樣品研究開始后第 j 個時間點溶解的平均百分比。

固定劑量復方制劑：

含有兩種或多種原料藥的單一制劑。

高活性藥物制劑：在所有規格中，給定原料藥的%w/w 不超過核心重量 5%的制劑。

IVIVC：一種預測性數學模型，描述制劑的體外性質（通常是藥物溶解或釋放的速率或程度）

非功能性包衣：

不改變制劑溶出/釋放特性的包衣。就本指導原則而言，為外觀、穩定性或規格差異等功能而設計的包衣在生物等效性決策中被視為非功能性包衣。

 附件 I：處方等比例存在偏離的考慮因素

在有適當科學依據的情況下，可考慮不同規格之間核心組成等比例時存在的偏離。產品開發計劃應提供等比例偏離的原因。等比例偏離的理由應考慮原料藥的生物藥劑學特性、制劑的復雜性、制劑的生產特性以及產品規格的溶出特性。當產品開發計劃中出現等比例偏離時，BCS 定義的原料藥溶解特性（見 ICH M9）將是確定這種偏離是否可以在其他規格的生物等效性豁免背景下得到證明，或者是否需要額外的BE 數據來支持這種偏離的主要因素。

對于含有高溶解性原料藥的其他規格，等比例偏離對相對生物利用度造成潛在影響的風險較低。因此，在有適當理由的情況下，基于輔料功能，若其他規格的總核心重量與假設成正比的其他規格的理論總核心重量之間的偏離不超過 20%，且在 QC 和多介質條件下證明了溶出曲線的相似性，則可考慮輔料用量的偏離（最高可達表 1 中描述的 2 級偏離）。

對于含有低溶解度原料藥的其他規格，等比例偏離對相對生物利用度造成潛在影響的風險更大，因此通常不鼓勵等比例偏離。同時，若出現偏離，需提供充分的科學依據。申請人應說明導致這種偏離的產品開發需求、產品的復雜性，以及在 QC 和多介質條件下對其他規格和生物批次規格之間的溶出曲線進行的風險評估。如果基于以下內容證明合理，則可接受偏離：

1) 對于含有 BCS 定義的低溶解度原料藥的產品，如果出現以下情況，可考慮 2 級偏離（見表 1）：

a. 在 QC 和至少一種多介質（無表面活性劑）條件下，證明至少快速溶出（30分鐘內溶出≥85%）（見第 2.3 節）；以及

b. 其他規格的總核心重量與假設等比例的其他規格的理論總核心重量之間的偏離不超過 20%。

2) 對于含有 BCS 定義的低溶解度原料藥的產品，如果出現以下情況，可考慮 1 級偏離（見表 1）：

13

a. 證明至少在 QC 介質中快速溶出；

b. 觀察到足夠的（即至少 10%）溶出，以便在 QC 條件以外的至少一種多介質（無表面活性劑）條件下進行 f2比較；以及

c. 其他規格的總核心重量與假設等比例的其他規格的理論總核心重量之間的偏離不超過 10%。在所有情況下，溶出曲線比較應證明 QC 和多介質條件下的相似性。請參閱附件 II，以幫助解釋非高風險產品的生物等效性豁免標準。

高風險產品對于含有低溶解度原料藥且配方生產（工藝/技術）增強了 PK 性能的制劑，其他規格的等比例偏離對相對生物利用度造成潛在影響的風險顯著（見 ICH M13A 第 2.1.5 節）。鑒于這些高風險制劑配方的復雜性，在制劑中作為增溶劑或載體基質的輔料（例如固體分散體制劑中的分散輔料）應在其他規格和生物批次規格之間保持等比例關系。對于使用中間固體分散體的產品，不同規格應使用成比例的相同中間體。其他輔料的比例偏離僅在具備充分科學依據的情況下才予以考慮，且如果合理，這些偏離應控制在 1級范圍內（見表 1），前提是在 QC 和至少一種多介質條件下證明至少快速溶出，且其他規格的總核心重量與假設等比例的其他規格的理論總核心重量之間的偏離不超過 10%。溶出曲線比較應證明 QC 和多介質條件下的相似性。

來源：CDE

原文下載:【中文】M13B指導原則（草案）.pdf