藥包材

第一章  總  則

第一條  本附錄中的藥包材，主要是指直接接觸藥品的包裝材料和容器。

藥包材生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“企業(yè)”）應當建立藥包材質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥包材質量的所有關鍵因素，以及確保藥包材質量符合藥用要求和預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

第二條  本附錄是企業(yè)建立藥包材質量管理體系的重要依據(jù)，是藥包材生產(chǎn)管理和質量控制的基本要求。本附錄旨在最大限度地降低藥包材生產(chǎn)過程中污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合藥用要求和預定用途的藥包材。

第三條  企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本附錄，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為，應當如實記錄生產(chǎn)質量管理過程的信息，保證信息真實、準確、完整和可追溯。

第二章  質量管理

第一節(jié)  原  則

第四條  企業(yè)應當建立符合藥包材質量管理要求的質量管理體系，明確質量方針和質量目標，將藥包材保護性、相容性、安全性、功能性的要求，系統(tǒng)地貫徹到藥包材生產(chǎn)、質量控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥包材符合藥用要求和預定用途。

第五條  企業(yè)高層管理人員應當確保實現(xiàn)既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷商應當共同參與并承擔各自的責任。

第六條  質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或者回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質量。質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。

第二節(jié)  自檢與管理評審

第七條  企業(yè)應當建立自檢與管理評審管理規(guī)程，明確自檢和管理評審的方式和標準。

第八條  企業(yè)應當每年至少進行一次獨立、系統(tǒng)、全面的自檢，形成自檢報告，評估本企業(yè)的質量管理體系是否符合本附錄的要求，是否能夠有效地實施和保持，并提出必要的糾正與預防措施。

第九條  企業(yè)高層管理人員應當每年至少組織進行一次質量管理體系管理評審，評價體系適宜性、有效性和充分性，確保其與企業(yè)的質量方針保持一致。管理評審應當確保質量管理體系實現(xiàn)其預期目標，并在以下方面對管理和績效進行測評，包括但不限于：自檢、質量審核和供應商審核，投訴、退貨和召回，變更和偏差，不合格，質量風險趨勢分析、評估和控制，維護，確認和驗證，糾正和預防措施，風險管理等。

第十條  企業(yè)如采用外部人員進行獨立質量審核，應當建立相關管理規(guī)程，并在規(guī)程中明確資質要求、選擇原則及批準程序。 

第三章  機構與人員

第十一條  企業(yè)應當建立與藥包材生產(chǎn)管理、質量控制相適應的管理機構，明確規(guī)定每個部門的職責，并有組織機構圖。

第十二條  企業(yè)應當設立獨立的質量管理部門，履行質量保證和質量控制的職責。質量管理部門應當參與所有與質量有關的活動，負責審核所有與本附錄有關的文件。質量管理部門人員通常不得將職責委托給其他部門的人員，經(jīng)授權的取樣職責除外。

第十三條  企業(yè)應當配備足夠數(shù)量并具有適當資質的管理人員和操作人員，各級人員應當具有與其職責相適應的教育背景或者工作經(jīng)歷并經(jīng)過培訓考核，以滿足藥包材生產(chǎn)的需要。

第十四條  關鍵人員應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人。質量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。應當確保質量管理負責人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。

（一）企業(yè)負責人是產(chǎn)品質量主要責任人，應當負責提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質量管理部門獨立履行職責。

（二）生產(chǎn)管理負責人應當至少具有兩年從事藥包材或者相關產(chǎn)品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，并接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓，一般應當具有相關專業(yè)大專以上學歷（或者中級專業(yè)技術職稱）。主要職責包括：

1.確保藥包材按照登記的配方和工藝生產(chǎn)、貯存，以保證藥包材質量；

2.確保嚴格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關的各種操作規(guī)程；

3.確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質量管理部門；

4.確保廠房和設備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；

5.確保完成各種必要的驗證工作；

6.確保生產(chǎn)相關人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。

（三）質量管理負責人應當至少具有三年從事藥包材或者相關產(chǎn)品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，并接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識培訓，一般應當具有相關專業(yè)大專以上學歷（或者中級專業(yè)技術職稱）。主要職責包括：

1.確保藥包材符合登記資料中規(guī)定的質量要求；

2.確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核并承擔產(chǎn)品放行的職責，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、登記資料要求和質量標準；

3.確保完成所有必要的檢驗；

4.批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質量管理的操作規(guī)程；

5.審核和批準所有與質量有關的變更；

6.確保所有重大偏差和檢驗結果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；

7.監(jiān)督廠房和設備的維護，以保持其良好的運行狀態(tài)；

8.確保完成各種必要的確認或者驗證工作，審核和批準確認或者驗證方案和報告；

9.確保完成自檢；

10.評估和批準物料供應商；

11.確保所有與產(chǎn)品質量有關的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時、正確的處理；

12.確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；

13.確保完成產(chǎn)品質量回顧分析；

14.確保質量控制和質量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容。

第十五條  企業(yè)應當建立并執(zhí)行培訓規(guī)程，與藥包材生產(chǎn)、質量有關的所有人員都應當定期培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應。培訓應當包括相應的專業(yè)技術知識、操作規(guī)程、衛(wèi)生知識、相關法律法規(guī)及本附錄等內(nèi)容，培訓應當有相應的記錄，進入潔凈區(qū)的工作人員應當接受衛(wèi)生和微生物等方面專門的培訓。

第十六條  企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥包材的人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。各級人員均應當保持良好的衛(wèi)生習慣，當自身健康狀況有可能對產(chǎn)品造成不利影響時，應當主動向主管人員報告。

第十七條  企業(yè)應當建立并執(zhí)行人員衛(wèi)生操作規(guī)程，至少應當包括以下要求：

（一）企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或者其他可能污染藥包材疾病的人員從事直接接觸藥包材的生產(chǎn)。

（二）任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和潔凈度級別要求相適應。

（三）直接接觸藥包材的人員、進入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾物，進入潔凈區(qū)前應當進行洗手和手消毒。

（四）生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用品等非生產(chǎn)用物品。

（五）應當建立操作人員手接觸藥包材的清潔消毒規(guī)程，避免污染風險。

第四章  廠房與設施

第十八條  企業(yè)應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址與布局，生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)應當有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間。企業(yè)應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幇牡纳a(chǎn)造成污染，并符合下列要求：

（一）廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或者其他動物進入。應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準的人員進入。生產(chǎn)人員和物料出入生產(chǎn)車間，應當有防止交叉污染的措施。

（二）藥包材生產(chǎn)、包裝、檢驗和貯存所用的廠房和設施、設備應當便于清潔、操作和維護。

（三）生產(chǎn)區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或者物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或者質量控制操作發(fā)生遺漏或者差錯。場所的布局和設計應當便于有效的清潔和維護，而不會對產(chǎn)品質量產(chǎn)生任何不利影響。

（四）企業(yè)應當根據(jù)藥包材的產(chǎn)品特點、工藝流程和用途，合理設計、布局和使用廠房、生產(chǎn)設施和設備。參照藥品的潔凈度級別，確定生產(chǎn)區(qū)域的潔凈度級別和環(huán)境控制要求。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時進行消毒。

（五）企業(yè)應當根據(jù)藥包材特性、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空氣凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制，保證藥包材的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈度級別之間應當有壓差梯度且不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取崈魠^(qū)應當根據(jù)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范無菌藥品附錄項下潔凈度級別及監(jiān)測要求開展監(jiān)測。

（六）排水設施應當大小適宜，潔凈區(qū)排水設施應當安裝防止倒灌的裝置，定期進行清潔和消毒。應當盡可能避免明溝排水，不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。

（七）倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或者召回的原材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或者產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行必要的監(jiān)控。

（八）所有的區(qū)域都應當有適當?shù)恼彰鳎匆?guī)定設置應急照明。

第十九條  質量控制實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。

第五章  設  備

第二十條  設備的設計、選型、安裝、改造和維護應當符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或者滅菌。

第二十一條  生產(chǎn)設備應當與藥包材生產(chǎn)相適應。與藥包材直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清潔保養(yǎng)、耐腐蝕，不得與藥包材發(fā)生化學反應，并符合下列要求：

（一）企業(yè)應當建立并執(zhí)行藥包材生產(chǎn)、包裝、檢驗、貯存所用關鍵設備的使用、清潔、維護和維修規(guī)程，關鍵設備和檢驗儀器應當有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的產(chǎn)品名稱、規(guī)格和批號等。

（二）企業(yè)應當按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表等用于記錄和控制的設備及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。

（三）應當采取措施避免設備運行所需的潤滑劑或者冷卻劑與原材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或者成品直接接觸，不可避免時，所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥包材造成污染，應當盡可能使用食用級或者級別相當?shù)臐櫥瑒?/span>

第二十二條  生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、發(fā)放、維護、更換及報廢應當建立相應操作規(guī)程，模具應當進行編號管理。企業(yè)應當對模具的使用狀態(tài)實施監(jiān)控，并結合模具材質的特點與工藝要求，定期評估是否需要進行報廢處理或者對配件進行更換。

第二十三條  工藝用水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保工藝用水達到設定的質量標準。應當對工藝用水和原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。

生產(chǎn)過程中的工藝用水應當符合產(chǎn)品工藝要求。一般情況下，工藝用水應當至少符合飲用水質量標準。

用于無菌制劑的免洗藥包材最終清洗水應當為注射用水，用于非無菌制劑的免洗藥包材清洗用水應當至少符合中國藥典純化水要求。

與物料直接接觸的氣體應當符合工藝要求，應當除油、除水，必要時除菌過濾。

第二十四條  使用計算機化系統(tǒng)或者其他復雜設備時，應當符合下列要求：

（一）系統(tǒng)與規(guī)程能夠證明設備及軟件性能達到設定要求。

（二）應當建立并遵循定期檢查、校準設備的規(guī)程。

（三）有保留程序和記錄的備份系統(tǒng)。

（四）確保只有被授權人員才能修改控制程序，程序的修改應當通過驗證并有記錄。

（五）經(jīng)風險評估確定對計算機化系統(tǒng)進行驗證的程度。

第六章  物料與產(chǎn)品

第二十五條  企業(yè)應當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

藥包材生產(chǎn)所用的物料和產(chǎn)品應當符合相應的質量標準。企業(yè)應當按質量標準對物料進行檢驗，并審核供應商的檢驗報告，以確保物料的規(guī)格和質量滿足藥包材生產(chǎn)的質量要求，確保來源可追溯。企業(yè)可以將物料或者產(chǎn)品的部分檢驗項目委托第三方企業(yè)或者機構檢測，但應當對第三方企業(yè)或者機構進行評估，按照供應商進行管理。

第二十六條  企業(yè)應當建立物料接收和產(chǎn)品入庫的管理規(guī)程、接收標準和記錄。物料接收時應當及時登記物料名稱、批號等相關信息，保留相關重要憑證，至少應當符合以下要求：

（一）所有到貨物料均應當按照物料接收規(guī)程檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經(jīng)質量管理部門批準。

（二）如一次接收的同一物料是由數(shù)個批次構成，應當按供應商批號或者企業(yè)編制的批號進行存放、取樣、檢驗、發(fā)放、使用，采用地槽貯存的大宗物料除外。

（三）物料接收后應當及時按照待驗管理，直至放行；成品放行前應當按照待驗管理。

（四）發(fā)現(xiàn)可能影響物料和產(chǎn)品質量的問題，應當及時向質量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。受影響的物料和產(chǎn)品應當有相應的隔離措施。

第二十七條  企業(yè)應當建立物料和產(chǎn)品貯存的管理規(guī)程和記錄，確保貯存條件至少符合以下要求：

（一）對溫度、濕度或者其他條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，應當按規(guī)定條件貯存。固體、液體原材料應當分開貯存或者有效隔離，揮發(fā)性物料應當注意避免污染其他物料。易燃易爆和其他危險品的貯存應當嚴格執(zhí)行國家有關的規(guī)定。

（二）貯存過程應當定期檢查，監(jiān)測貯存條件并記錄。

（三）物料和中間產(chǎn)品如有有效期或者復驗期，應當明確標注，并應當按照有效期或者復驗期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質量有不良影響的特殊情況，應當進行復驗和評估。

第二十八條  只有經(jīng)質量管理部門批準放行的物料方可使用，物料的發(fā)放應當遵循先進先出和近效期先出的原則，發(fā)放應當有記錄。

第二十九條  企業(yè)應當建立確定物料和產(chǎn)品檢驗狀態(tài)的管理系統(tǒng)。待驗、合格、不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等應當合理存放，并有明確的狀態(tài)標識。不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品應當有清晰醒目的標志，在獨立區(qū)域保存或者采取其他有效手段隔離保存，避免進入生產(chǎn)工序或者放行。

第三十條  成品標簽應當清晰、明確，符合有關法規(guī)的要求，應當有規(guī)范的名稱、規(guī)格、登記號、批號、生產(chǎn)日期、有效期或者復驗期、生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址等內(nèi)容。對貯存條件有特殊要求的，應當在其包裝或者標簽的醒目位置注明。

第三十一條  企業(yè)應當建立不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品管理規(guī)程，處理操作應當經(jīng)質量管理負責人批準并有記錄。

第三十二條  不合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質量、符合相應質量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理，返工應當有記錄，經(jīng)過返工的產(chǎn)品批號應當易于識別。

企業(yè)應當建立并執(zhí)行不合格品返工的管理規(guī)程。不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品的返工應當經(jīng)質量管理負責人批準，并有記錄，確保其可追溯性。

藥包材的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品不得進行重新加工。

第七章  確認與驗證

第三十三條  企業(yè)應當確定需要進行的確認或者驗證工作，以證明影響產(chǎn)品質量的關鍵過程能夠得到有效控制。確認或者驗證的測試項目、范圍、程度和周期應當經(jīng)過風險評估來確定。

企業(yè)應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能夠以文件和記錄證明達到以下預定目標：

（一）廠房、設施、設備應當進行適當?shù)恼{(diào)試和確認，提供文件證據(jù)以證明其符合預期用途，并滿足本附錄要求。

（二）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝或者系統(tǒng)按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途的產(chǎn)品。應當關注對藥包材關鍵質量屬性、對藥包材質量有重要影響的生產(chǎn)過程、取樣、中間測試要求、工藝參數(shù)等。

（三）清潔驗證應當能夠以數(shù)據(jù)資料證明主要設備、容器等清潔消毒規(guī)程的有效性。

第三十四條  廠房、設施、關鍵生產(chǎn)設備、關鍵計算機化系統(tǒng)和關鍵檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過確認或者驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗。首次生產(chǎn)、場地搬遷或者發(fā)生影響產(chǎn)品質量的變更等應當進行確認或者驗證。

第三十五條  確認和驗證不是一次性的行為。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當基于風險確定再驗證周期，確保其能夠達到預期結果。當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可進行回顧分析，以滿足再確認或者再驗證的要求。

第三十六條  確認和驗證過程中獲得的數(shù)據(jù)和資料應當以文件形式歸檔保存。驗證文件應當包括驗證總計劃、驗證方案、驗證報告。驗證方案或者報告中應當清楚闡述被驗證的對象、系統(tǒng)、需驗證的項目、合格標準、結果評價、參考文獻、建議、偏差、方案、結果審批等方面的內(nèi)容。

第八章  文件管理

第一節(jié)  原  則

第三十七條  質量管理體系文件包括質量方針、質量目標、相關的管理和操作規(guī)程、質量標準和記錄等。

第三十八條  企業(yè)應當建立并執(zhí)行文件管理操作規(guī)程，文件的起草、修訂、審核、批準、發(fā)放、替換或者撤銷、復制、保管和銷毀應當按照操作規(guī)程管理，并符合下列要求：

（一）與本附錄有關的文件應當經(jīng)過質量管理部門的審核和批準，并定期審核、修訂。

（二）文件應當標明題目、種類、目的以及文件編號、版本號和變更歷史，并由指定的部門發(fā)放。所有文件的變更以及變更原因應當有記錄。

（三）文件的批準和分發(fā)應當加以控制，以確保生產(chǎn)全過程所使用的文件均為現(xiàn)行版本；應當按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用，已撤銷的或者舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。

（四）文件的文字應當確切、清晰、易懂，采用統(tǒng)一的格式；引用的外來文件（如標準、圖樣等）應當予以標識，并控制其在相關范圍內(nèi)發(fā)放。 

（五）企業(yè)應當按文件類型對文件分類保存和歸檔，便于查閱。質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等重要文件應當長期保存。

第三十九條  記錄應當及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀、不易擦除，并至少符合下列要求：

（一）企業(yè)應當建立記錄管理操作規(guī)程，規(guī)定記錄的填寫、復核、歸檔、銷毀等管理要求。

（二）記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。

（三）所有生產(chǎn)、控制、檢驗、發(fā)運、銷售和調(diào)查記錄應當進行保存；記錄一般保存五年，或者與藥品生產(chǎn)企業(yè)協(xié)商，確定保存時限。

（四）如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄數(shù)據(jù)資料，應當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應當經(jīng)過復核。只有經(jīng)授權的人員方可輸入或者更改數(shù)據(jù)，更改情況應當有記錄。

（五）電子數(shù)據(jù)的審核、審批等，可以采用符合國家法律法規(guī)的電子簽名。

第二節(jié)  工藝規(guī)程

第四十條  藥包材應當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程。工藝規(guī)程的制定應當以申報登記的工藝為依據(jù)。

第四十一條  工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應當按照相關的操作規(guī)程修訂、審核、批準。工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應當包括：

（一）藥包材名稱：產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼。

（二）藥包材配方：物料名稱和物料代碼，用量或者比例。

（三）生產(chǎn)操作要求：對生產(chǎn)場所和所用設備的說明；關鍵設備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應操作規(guī)程編號；詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明；所有中間控制方法及標準；中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；需要說明的注意事項。

（四）包裝操作要求：包裝材料的清單、包裝操作步驟的說明、需要說明的注意事項。

第三節(jié)  批記錄

第四十二條  每批產(chǎn)品均應當有相應的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與該批產(chǎn)品質量有關的情況，并至少符合下列要求：

（一）批生產(chǎn)記錄應當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關內(nèi)容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應當標注產(chǎn)品信息：如產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。

（二）原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人審核和批準。在生產(chǎn)過程中，關鍵操作應當及時記錄和復核。

（三）批記錄的內(nèi)容應當包括：

1.生產(chǎn)以及中間工序開始、結束的日期和時間；

2.所用主要設備和生產(chǎn)線的編號；

3.每批物料或者中間產(chǎn)品的品名、編號或者批號；

4.生產(chǎn)過程中所用物料的數(shù)量（重量或者其他計量單位）；

5.中間控制或者實驗室控制的結果；

6.各工序操作區(qū)使用前后的清場記錄；

7.生產(chǎn)重要步驟實際收率或者產(chǎn)量的說明，以及理論收率的百分數(shù)；

8.標簽控制記錄，并盡可能附上所有使用標簽的實樣；

9.包裝材料、容器或者密封件的詳細說明；

10.對取樣過程的詳細描述；

11.生產(chǎn)重要步驟操作、復核、監(jiān)督人員的簽名；

12.偏差調(diào)查記錄或者編號；

13.成品檢驗記錄；

14.以無菌操作方式生產(chǎn)藥包材時，應當有無菌操作區(qū)關鍵點環(huán)境監(jiān)測的記錄。

第九章  生產(chǎn)管理

第一節(jié)  原  則

第四十三條  藥包材的生產(chǎn)應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥包材符合規(guī)定的質量標準。

第四十四條  企業(yè)應當建立清場管理規(guī)程。每次生產(chǎn)結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關、可能影響后續(xù)生產(chǎn)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應當對上次清場情況進行確認。

第二節(jié)  生產(chǎn)過程控制

第四十五條  企業(yè)應當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應當能夠確保產(chǎn)品的可追溯性和質量均一性。每批產(chǎn)品均應當編制唯一的批號。一般以采用同一配方、相同工藝、同一規(guī)格在一定時間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品為一個批次。

第四十六條  企業(yè)應當按照工藝規(guī)程進行物料準備，需要人工稱量的物料應當確保按照配方準確稱量并由他人獨立復核，且有復核記錄，使用自動稱量或者配料系統(tǒng)的應當確保系統(tǒng)準確。

第四十七條  企業(yè)應當在工藝規(guī)程中明確，不合格的中間產(chǎn)品不得流入下道工序。企業(yè)應當加強對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質量的各個因素的控制，可以采用中間檢驗或者生產(chǎn)過程工藝參數(shù)控制的方法，確保產(chǎn)品質量滿足標準要求。

第三節(jié)  潔凈生產(chǎn)和污染控制管理

第四十八條  企業(yè)在生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，至少符合下列要求：

（一）應當采用經(jīng)過驗證或者已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測。

（二）進入潔凈區(qū)的物料應當通過緩沖間（或者其他緩沖設施）進入，并對物料包裝的表面進行清潔。如物料通過管道進入或者通過密閉管道在不同潔凈區(qū)之間傳遞，應當確保內(nèi)壁光滑，不易脫落異物。所采取的措施應當經(jīng)過驗證符合要求。

（三）同一區(qū)域內(nèi)同時進行多批次、多型號、多規(guī)格或者多用戶產(chǎn)品的生產(chǎn)時，應當采取隔離或者其他有效防止混淆、差錯、污染和交叉污染的措施。

（四）滅菌設備應當在投入使用前進行確認，應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，應當進行再驗證。

（五）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具。

第四節(jié)  生產(chǎn)標識

第四十九條  容器、設備或者設施所用的標識應當清晰明了，標識格式應當經(jīng)企業(yè)相關部門批準，并符合下列要求：

（一）使用的容器、主要設備及必要的操作室或者相關記錄均應當標識生產(chǎn)中的產(chǎn)品或者物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標識生產(chǎn)工序。

（二）貯存用容器及其附屬支管、進出管路應當進行標識。

（三）生產(chǎn)設備應當有明顯的狀態(tài)標識，標明設備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號）；沒有內(nèi)容物的應當標明清潔狀態(tài)。

第五節(jié)  產(chǎn)品包裝與運輸

第五十條  直接接觸藥包材的包裝材料不得對藥包材質量產(chǎn)生不利影響。藥包材的包裝應當符合其預期要求。

第五十一條  包裝過程應當確保藥包材的質量不受影響，并確保所有包裝容器貼簽正確無誤。應當有防止包裝和貼簽操作發(fā)生差錯、混淆的措施。

第五十二條  藥包材的運輸、貯存條件應當能夠滿足質量保證需要，必要時，應當對運輸條件和貯存條件進行驗證。

第十章  質量控制與質量保證

第五十三條  質量控制實驗室應當包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等設施設備，確保物料在放行前完成必要的檢驗以及成品在放行前按照登記的信息完成檢驗，確認其質量符合要求。

第五十四條  質量控制實驗室的職責是按照法定要求和企業(yè)內(nèi)控質量標準規(guī)定的方法和規(guī)程，對物料和產(chǎn)品進行取樣、檢驗和復核，以判斷這些物料和產(chǎn)品是否符合質量標準。取樣、檢驗人員應當接受專項操作培訓，并經(jīng)考核合格。

第五十五條  質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則。質量管理部門應當有為確保產(chǎn)品符合法定要求或者企業(yè)內(nèi)控質量標準進行檢驗的完整記錄，記錄應當符合下列要求：

（一）對檢品的詳細描述，包括名稱、批號/編號或者其他專一性的代號以及取樣時間。

（二）每一檢驗方法的索引號（或者說明）。

（三）檢測原始數(shù)據(jù)，包括圖、表以及儀器檢測圖譜。

（四）與檢驗相關的計算。

（五）檢驗結果及與標準比較的結論。

（六）檢驗人員的簽字及檢驗日期。

第五十六條  質量控制實驗室應當配備一定數(shù)量的質量管理人員和檢驗人員，并有與藥包材生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器和設備。質量控制實驗室應當嚴格執(zhí)行實驗室管理的相關規(guī)定。

第五十七條  質量控制實驗室應當至少建立包括質量標準、取樣規(guī)程以及檢驗規(guī)程等在內(nèi)的相關文件。取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性，并有詳盡的取樣規(guī)程和記錄。

質量控制實驗室應當有試劑和試液采購、制備的書面規(guī)程。購進的試劑和試液應當標明名稱、濃度、有效期。試液制備的記錄應當予以保存，包括名稱、制備時間和所使用材料的數(shù)量等。容量分析用試液應當按法定標準進行標定，標定的記錄應當保存。為確保物料和產(chǎn)品符合有關標準要求，檢驗方案應當包括質量標準、取樣規(guī)程以及檢驗規(guī)程等。

質量控制實驗室應當進行風險評估以識別雜質，并確定雜質的控制限度；應當制定檢測程序并驗證，以確保每批產(chǎn)品符合要求。

取樣過程不應增加污染的風險。樣品應當小心處理并保持其完整性。

第五十八條  質量管理部門應當分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。

第五十九條  所有產(chǎn)品均應當由質量管理部門審核，由質量管理負責人或者其授權的人員簽字批準后放行，不合格產(chǎn)品不得放行出廠。

第六十條  質量控制實驗室應當建立檢驗結果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結果超標都應當按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查并有記錄。

第六十一條  企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品和物料特性建立留樣管理規(guī)程。留樣應當能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或者物料；樣品的容器應當貼有標簽，注明樣品的名稱、批號、取樣日期、取樣人等信息；留樣一般應當保存至有效期或者復驗期后一年，或者與藥品生產(chǎn)企業(yè)協(xié)商，確定保存時限，留樣量應當至少滿足除外觀和微生物檢查項目外全檢量的需要。

第六十二條  企業(yè)應當根據(jù)相關技術指導原則，結合藥包材的材料特性確定開展自身穩(wěn)定性考察的情形、方式和內(nèi)容。藥包材的自身穩(wěn)定性考察應當有文件和記錄。發(fā)生可能影響藥包材自身穩(wěn)定性的變更時，應當評估變更對藥包材自身穩(wěn)定性的影響，并根據(jù)評估結果確定是否需要進行補充研究。

第六十三條  生產(chǎn)所用物料供應商（生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)銷商）應當具備合法資質。企業(yè)應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序，至少符合下列要求：

（一）質量管理部門應當對所有生產(chǎn)物料供應商進行質量評估，評估內(nèi)容至少應當包括：供應商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。

（二）質量管理部門應當向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。

（三）物料供應商應當保持相對固定，質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協(xié)議，在協(xié)議中應當明確雙方所承擔的質量責任。企業(yè)應當定期對主要物料供應商進行現(xiàn)場質量審核，現(xiàn)場質量審核應當有報告。

（四）改變物料供應商應當對新的供應商進行質量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產(chǎn)品進行相關的驗證及穩(wěn)定性考察。

第六十四條  藥包材生產(chǎn)過程中常見的變更包括生產(chǎn)場地變更、原材料及配方變更、生產(chǎn)工藝和過程控制變更、質量標準變更、產(chǎn)品包裝變更以及有可能對藥包材質量及其預定用途產(chǎn)生影響的其他變更。

企業(yè)應當建立變更管理的操作規(guī)程，規(guī)定變更的申請、評估、審核、批準和實施，并有相應的記錄。企業(yè)應當根據(jù)變更對藥包材的保護性、相容性、安全性、功能性，以及可能對藥品產(chǎn)生的潛在影響程度，將變更進行分類，企業(yè)應當按照質量協(xié)議等要求通知相關使用方。

第六十五條  企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。企業(yè)應當根據(jù)偏差的性質、范圍、對產(chǎn)品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期或者復驗期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。

第六十六條  企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對與產(chǎn)品質量相關的投訴、召回、偏差、自檢或者外部審核結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。

第六十七條  企業(yè)應當建立投訴管理規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時應當采取的措施，至少符合下列要求：

（一）所有投訴都應當?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質量缺陷有關的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查；同時，應當考慮是否有必要采取從市場召回產(chǎn)品等風險控制措施。

（二）投訴調(diào)查和處理應當有記錄，并注明所調(diào)查相關批次產(chǎn)品的信息。

（三）應當定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復出現(xiàn)以及可能需要從市場召回產(chǎn)品的問題，并采取相應措施。

第十一章  產(chǎn)品發(fā)運與召回

第六十八條  每批產(chǎn)品均應當有發(fā)運記錄。根據(jù)發(fā)運記錄，應當能夠追查每批產(chǎn)品的銷售情況，必要時應當能夠及時全部追回，發(fā)運記錄內(nèi)容應當包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、發(fā)運量、運輸方式等。

第六十九條  企業(yè)應當建立藥包材退貨的接收、保管、檢驗和處置的操作規(guī)程，并有相應記錄，內(nèi)容至少應當包括：藥包材名稱、批號、退貨數(shù)量、退貨單位、退貨原因及日期、最終處理意見。同一產(chǎn)品同一批號不同渠道的退貨應當分別記錄、存放和處理。

質量管理部門負責批準對退回藥包材的處置（例如，重新銷售、降級、返工或者銷毀）。只有在質量管理部門評估并確認藥包材包裝的完整性和符合要求的存儲或者運輸條件，并對退貨產(chǎn)品進行抽樣檢驗符合規(guī)定后，方可考慮重新銷售退回的藥包材。退貨處理的過程和結果應當有相應記錄。

第七十條  企業(yè)應當建立召回操作規(guī)程，確保召回工作的有效性。召回操作規(guī)程應當說明參與召回的人員的職責、召回流程、召回產(chǎn)品的處置。企業(yè)應當指定專人負責組織協(xié)調(diào)召回工作，并配備足夠數(shù)量的人員。召回應當能夠隨時啟動，并迅速實施。召回的進展過程應當有記錄，并有最終報告。

第十二章  合同管理

第七十一條  企業(yè)應當與藥品上市許可持有人簽訂質量協(xié)議，作為合同的組成部分。質量協(xié)議應當明確涉及產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、質量標準和雙方所承擔的責任等內(nèi)容。

第七十二條  企業(yè)應當建立合同評審規(guī)程，及時評估更新質量協(xié)議相關內(nèi)容，確保合同的準確性和有效性。

第七十三條  企業(yè)應當接受并配合藥品上市許可持有人審核，提供審核周期內(nèi)藥品上市許可持有人使用的藥包材信息和情況分析等資料。

第十三章  附  則

第七十四條  作為藥品生產(chǎn)工藝一部分的自產(chǎn)自用藥包材，可以在已建立的藥品質量管理體系上增設藥包材質量管理相關條款，以滿足本附錄要求。

與藥品質量安全關系密切的次級包裝組件、藥品內(nèi)標簽和包裝系統(tǒng)等，應當參考本附錄實施生產(chǎn)質量管理，確保至少符合相應質量標準后方可放行。

第七十五條  本附錄下列術語的含義是：

（一）包裝系統(tǒng)

指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和。

（二）產(chǎn)品

包括藥包材的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。

（三）成品

指已完成所有生產(chǎn)操作步驟和最終包裝的產(chǎn)品。

（四）重新加工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或者待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或者全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。

藥包材的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品不得進行重新加工。

（五）次級包裝組件

指不與藥物直接接觸，可為藥品提供額外保護的包裝組件。

（六）返工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或者待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或者全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。

（七）復驗期

藥包材貯存一定時間后，為證明藥包材的保護性、相容性、安全性、功能性并確保其適用于預定用途，經(jīng)充分研究確定的需重新檢驗的日期。

（八）高層管理人員

在企業(yè)內(nèi)部最高層指揮和控制企業(yè)、具有調(diào)動資源的權力和職責的人員。

（九）過程控制

也稱中間控制，指為確保產(chǎn)品符合有關標準，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時進行調(diào)整而做的各項檢查。可將對環(huán)境或者設備控制視作過程控制的一部分。

（十）檢驗結果超標

檢驗結果超出法定標準及企業(yè)制定標準的所有情形。

（十一）潔凈區(qū)

需要對環(huán)境中塵粒和微生物數(shù)量等進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。

（十二）物料

指生產(chǎn)藥包材所用的原材料和包裝材料等。

（十三）藥品內(nèi)標簽

指直接接觸藥品的包裝的標簽。

（十四）原材料

指生產(chǎn)藥包材所用的原始材料、組件和物質。

（十五）中間產(chǎn)品

指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進一步加工方可成為成品。

來源：國家藥品監(jiān)督管理局
          原文下載:藥包材GMP.docx