4214 藥包材元素雜質(zhì)測定法

本方法適用于藥品包裝容器及組件在生產(chǎn)加工過程中因原材料引入、工藝殘留的元素雜質(zhì)的檢測。基于各品類藥包材的材質(zhì)及生產(chǎn)工藝，所包裝藥 品質(zhì)量要求及參考 ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險管理，控制元素雜質(zhì)總量和（或）元素雜質(zhì)浸出量。

第一部分 供試液的制備

一、元素雜質(zhì)總量

1. 塑料類主要包含與藥品直接接觸的塑料容器及組件，如注射劑用塑料容器及組件、吸入制劑用塑料瓶及組件、滴眼劑用塑料瓶及組件等。重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于鋇、銅、鎘、鉛、錫、鉻。

1.1 熾灼殘渣法

將供試品剪碎，取 5.0g，精密稱定，置坩堝中，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，在 500～600℃熾灼使完全灰化，冷卻后取出，加鹽酸溶液（1→2）5ml溶解，低溫加熱至鹽酸蒸氣除盡后，加 2%硝酸溶液使殘渣溶解，分次將溶解液轉(zhuǎn)移至 25ml 量瓶中，并用 2%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。必要時用0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

1.2 微波消解法

將供試品剪碎，取 0.2g，精密稱定，置消解管中，加硝酸 6ml 和濃過氧化氫溶液（30%）2ml，旋緊消解管，靜置過夜，置微波消解儀中，參照表 1 設(shè)置參數(shù)，進(jìn)行微波消解（可根據(jù)實際情況調(diào)整參數(shù)設(shè)置）。

表 1 微波消解程序

消解完全后，消解液應(yīng)澄清，將消解液趕酸至約 1ml。用 2%硝酸溶液將消解液轉(zhuǎn)移至 25ml 量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，即得。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

2.含紙類

主要包含藥用鋁塑封口墊片的紙板、固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑所用的紙袋。重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于砷、鉛。

2.1 熾灼殘渣法

（1）砷

取經(jīng)高溫分離后的紙板或除去干燥劑的紙袋（必要時剪碎），取 2.0g，精密稱定，置坩堝中，加氧化鎂 1g 及 15%硝酸鎂溶液 10ml，混勻，浸泡 4 小時。置水浴鍋上蒸干，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，在 500～600℃熾灼使完全灰化，冷卻后取出。加水 5ml 使?jié)櫇瘢眉?xì)玻棒攪拌，再用少量水洗滌玻棒上附著的灰分至坩堝內(nèi)。置水浴蒸干后再于 500～600℃熾灼 2 小時，冷卻后取出。加水 2ml 潤濕，再緩慢加入鹽酸溶液（1→2）5ml，將溶液移入檢砷裝置中，坩堝用鹽酸溶液（1→2）洗滌 3 次，每次 2ml，再用水洗 3 次，每次5ml，合并洗液并轉(zhuǎn)移至檢砷裝置中。

（2）鉛

取經(jīng)高溫分離后的紙板或除去干燥劑的紙袋（必要時剪碎），取 1.0g，精密稱定，置坩堝中，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，在 500～600℃熾灼使完全灰化，冷卻后取出。再加入硝酸-高氯酸溶液（4:1）1ml，小火加熱，必要時反復(fù)處理，直至殘渣中無炭粒，待坩堝稍冷，加 2%硝酸溶液溶解殘渣后，將試液轉(zhuǎn)移至 25ml 量瓶中，坩堝用少量水洗滌，洗液并入量瓶，用水稀釋至刻度，作為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

2.2 微波消解法

取經(jīng)高溫分離后的紙板或除去干燥劑的紙袋，將供試品剪碎，取 0.2g，精密稱定，置消解管中，加硝酸 6ml 和濃過氧化氫溶液（30%）2ml，旋緊消解管，100℃預(yù)消解 1 小時，置微波消解儀中，推薦參照表 2 參數(shù)設(shè)置升溫程序，進(jìn)行微波消解（可根據(jù)實際情況調(diào)整參數(shù)設(shè)置）。

表 2 微波消解程序

消解完全后，消解液應(yīng)澄清，將消解液趕酸至約 1ml。用 2%硝酸溶液將消解液轉(zhuǎn)移至 25ml 量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，即得。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

二、元素雜質(zhì)浸出量

 1.塑料類及彈性體類

主要包含與藥品直接接觸的塑料類及彈性體類容器或組件，如注射劑用塑料容器及組件、注射劑用的彈性體、吸入制劑用塑料瓶及組件、眼用制劑用塑料瓶及組件、預(yù)灌封注射器等。重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于鋇、銅、鎘、鉛、錫、鉻、鋁。

參照藥包材溶出物測定法（通則 4204）項下或各品種項下溶出物試驗的方法制備的供試液及空白液進(jìn)行測定。

2.玻璃類

2.1 玻璃容器

重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于砷、銻、鉛、鎘。浸出量測定結(jié)果以mg/L 表示。供試品為容器時，按照表 3 的取樣數(shù)量取樣，將供試品清洗干凈，并用4%醋酸溶液灌裝至滿口容量的 90％，對于安瓿等容量較小的容器，則灌裝至瓶身縮肩部，用倒置燒杯（用平均線熱膨脹系數(shù) α（20～300℃）約為3.3×10-6K -1 的硼硅玻璃制成，新燒杯須經(jīng)過老化處理）或其它惰性材料蓋住口部。98℃±1℃蒸煮 2 小時。冷卻后取出，溶液即為供試液。必要時用 0.45μm微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

表 3 玻璃容器容量與取樣數(shù)量

2.2 玻璃管

重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于砷、銻、鉛、鎘。浸出量測定結(jié)果以mg/dm 76 2表示。供試品為玻璃管時，取總表面積（包括每截管的內(nèi)、外表面及兩端的截面）約為 100cm 78 2的玻璃管, 兩端截面細(xì)工研磨后清洗干凈，置裝有 4%醋酸溶液 200ml 的容器中（必要時取樣面積與浸提液體積等比例放大），98℃±1℃蒸煮 2 小時，冷卻后取出，溶液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

 2.3 預(yù)灌封玻璃組件

重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于砷、銻、鉛、鎘。

（1）預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管：按 2.1 玻璃容器項下的方法制備供試液。

（2）筆式注射器用硼硅玻璃套筒：取供試品，選用適宜的瓶塞物（如硅橡膠），封住套筒的小口端，按 2.1 玻璃容器項下的方法制備供試液。

（3）筆式注射器用硼硅玻璃珠：取供試品，按每 5 粒玻璃珠加浸提液 2ml的比例（建議浸提液總體積不少于 50ml），取玻璃珠適量，置裝有 4%醋酸溶液適量的容器中，98℃±1℃保持 2 小時，制備供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

3.陶瓷類

重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于鉛、鎘。

按表 4 的要求取供試品，清洗干凈，用 4%醋酸溶液灌裝至距容器溢出口5mm 處，若內(nèi)部有裝飾顏色或容積小于 20ml，灌裝至溢出口沿，必要時測定浸泡液的體積，準(zhǔn)確到±2%。在 22℃±2℃浸提 24 小時，用不含鉛、鎘的硼硅玻璃或惰性材料鋁箔等蓋住供試品口部，以防溶液蒸發(fā)。浸泡結(jié)束后，將浸提液攪拌均勻，立即移入聚乙烯或聚丙烯容器中，浸提液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

表 4 藥用陶瓷容器容量與取樣數(shù)量

4.金屬類

主要包含直接接觸藥品的藥用金屬組件和容器，重點關(guān)注的元素雜質(zhì)包括但不限于砷、汞、鉛、鎘、鈷、鎳、釩、鉻、銅、鉬、鋁。

4.1 片材類金屬藥包材

取完整供試品適量（表面積約 200cm 105 2），參照藥包材溶出物測定法（通則4204）表 1 方法四制備供試液和空白液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。

4.2 金屬容器

取完整供試品適量，加水或 4%醋酸溶液（或其它所需浸提溶液）至標(biāo)示容量，密閉，在 70℃±2℃下浸提 24h，放冷至室溫，浸提液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

4.3 預(yù)灌封注射器不銹鋼針

將 25 支除去護(hù)帽和玻璃針管的供試品，加水（或其它所需浸提溶液）250ml，在 37~40℃下浸提 1 小時，浸提液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

第二部分 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備

各品種分別制備相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，標(biāo)準(zhǔn)溶液的介質(zhì)和酸度應(yīng)與供試液保持一致，標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少包含 5 個濃度水平。可根據(jù)待測元素的含量調(diào)整系列標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

第三部分 測定法

第一法 電感耦合等離子體質(zhì)譜法

照電感耦合等離子體質(zhì)譜法（通則 0412）測定。

第二法 電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法

照電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（通則 0411）測定。

第三法 原子吸收分光光度法

照原子吸收分光光度法（通則 0406）測定。

第四法 原子熒光光譜法

本法可測定的元素雜質(zhì)包括但不限于砷、銻。砷浸出量

試驗原理 在酸性條件下，供試液加入硫脲和抗壞血酸使五價砷預(yù)還原為三價砷，再與還原態(tài)氫生成砷化氫，由氬氣載入原子化器中分解為原子態(tài)砷，在砷空心陰極燈的發(fā)射光激發(fā)下產(chǎn)生原子熒光，其熒光強(qiáng)度與被測液中的砷濃度成正比，與系列標(biāo)準(zhǔn)溶液比較定量。

測定法 精密量取砷標(biāo)準(zhǔn)品適量，用 4%醋酸溶液稀釋制成每 1ml 中含砷 0~30ng的標(biāo)準(zhǔn)系列溶液。分別精密取供試液與標(biāo)準(zhǔn)溶液20 ml，加入鹽酸1ml，加入預(yù)還原劑溶液 5ml（分別稱取硫脲 5.0g 與抗壞血酸 5.0g，加水適量使溶解，用水稀釋至 100ml，臨用新制），室溫放置 30 分鐘后測定，同時取 4%醋酸溶液 20ml 自“加入鹽酸 1ml……”起，依法制得標(biāo)準(zhǔn)空白液。

將系列標(biāo)準(zhǔn)溶液由低濃度到高濃度依次導(dǎo)入原子熒光光度計后測定其熒光強(qiáng)度值，以濃度為橫坐標(biāo)，熒光強(qiáng)度值為縱坐標(biāo)，制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算供試液中砷的濃度。

可根據(jù)儀器的靈敏度、線性范圍及浸提液中砷的實際濃度確定標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍。

2. 銻浸出量

試驗原理 浸出液在鹽酸介質(zhì)中，用硫脲將試液中的五價銻還原為三價銻，再加入硼氫化鉀與三價銻還原生成銻化氫，以氬氣為載氣，將銻化氫導(dǎo)入原子化器中原子化，用原子熒光光譜法測定銻的含量。

測定法 取銻標(biāo)準(zhǔn)品適量，用4%醋酸溶液稀釋制成每1ml中含銻0~30ng的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密取供試液與標(biāo)準(zhǔn)溶液20ml，加入鹽酸1ml，加入預(yù)還原劑溶液5ml（分別稱取硫脲10.0g與抗壞血酸10.0g，加水適量使溶解，用水稀釋至100ml，臨用新制），放置30分鐘后進(jìn)行測定，同時取4%醋酸溶液20ml自“加入鹽酸1ml….”起，依法制得標(biāo)準(zhǔn)空白液。將系列標(biāo)準(zhǔn)溶液由低濃度到高濃度依次導(dǎo)入原子熒光光度計后測其熒光強(qiáng)度值，以濃度為橫坐標(biāo)，熒光強(qiáng)度值為縱坐標(biāo)，制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算供試液中銻的濃度。根據(jù)儀器的靈敏度、線性范圍及浸提液中銻的實際濃度確定標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍。

第五法 砷鹽檢查法

本法適用于“2.含紙類 2.1 熾灼殘渣法（1）砷”，照砷鹽檢查法（通則0822 第一法）測定。

【附注】

（1）注意實驗器皿對測定結(jié)果的影響，所用器皿均應(yīng)經(jīng)10%～20%硝酸溶液浸泡過夜，再用去離子水洗凈并晾干后使用。

（2）經(jīng)陶瓷坩堝熾灼的樣品不得用于鋁元素的測定。

（3）根據(jù)可獲得的試驗條件，微波消解法可調(diào)整預(yù)消解過程。

起草單位：四川省藥品檢驗研究院（四川省醫(yī)療器械檢測中心）聯(lián)系電話：028-64020264

參與單位：中國食品藥品檢定研究院、湖南省藥品檢驗檢測研究院、廣東省醫(yī)療器械研究所、上海市食品藥品包裝材料測試所、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院、中國醫(yī)藥包裝協(xié)會、江陰市海華橡塑有限公司

藥包材元素雜質(zhì)測定法起草說明

一、制定的目的意義

1. 藥品包裝容器及組件在生產(chǎn)加工過程中因原料引入、工藝殘留的有害元素雜質(zhì)可能影響藥品質(zhì)量和安全，因此對其進(jìn)行控制是非常有必要的。

2. 形成“藥包材元素雜質(zhì)測定法”方法標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)有效指導(dǎo)藥品包裝容器及組件元素雜質(zhì)的測定。

二、制修訂的總體思路

遵循藥典委對藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的架構(gòu)思路，基于《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》中塑料類、玻璃類、橡膠類包材金屬元素及金屬離子的測定方法，以及國內(nèi)外藥典中關(guān)于元素雜質(zhì)的測定方法，制定本測定法。

三、需說明的問題

1. 本標(biāo)準(zhǔn)分為三個部分，第一部分為供試液的制備，包括“元素雜質(zhì)總量”和“元素雜質(zhì)浸出量”，按各品類制樣法分別制備供試液；第二部分為標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備；第三部分為測定法，包括電感耦合等離子體質(zhì)譜法、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法、原子吸收分光光度法、原子熒光光譜法、砷鹽檢查法。

2. 供試品的制備：“元素雜質(zhì)總量”項下塑料類及含紙類的制樣方法按照 YBB 標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)方法，增加了微波消解法。“元素雜質(zhì)浸出量”項下塑料類及彈性體類、金屬類參照藥包材溶出物測定法（通則 4204）項下或各品種項下溶出物試驗的方法制備樣品；玻璃類、陶瓷類的制樣方法按照 YBB 標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)方法。

3. 

3．測定法：本方法收載了《中國藥典》2020 版四部通則中電感耦合等離子質(zhì)譜法、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法、原子吸收分光光度法、砷鹽檢查法。新增了原子熒光光譜法測定砷、銻浸出量，未收錄前處理復(fù)雜、污染環(huán)境的紫外-分光光度法。本方法中各測試方法項下載明的元素雜質(zhì)已經(jīng)過方法學(xué)驗證，本方法中未載明的元素雜質(zhì)如采用上述方法進(jìn)行測定，需進(jìn)行方法學(xué)驗證。

來源：藥典委會員會

4214  藥包材元素雜質(zhì)測定法公示稿.pdf