附件：1421 滅菌法公示稿（第一次）

1421 滅菌法

本通則介紹的常用滅菌方法，可用于制劑、原料、輔料、醫療器械、藥品包裝材料以及設備表面等物品的滅菌，從而使物品殘存活微生物的概率下降至預期水平。滅菌（sterilization）系指用適當的物理或化學手段將物品中活的微生物殺滅或除去的過程。無菌物品是指物品中不含任何活的微生物，但對于任何一批無菌物品而言，絕對無菌既無法保證也無法用試驗來證實。一批物品的無菌特性只能通過物品中活微生物的概率來表述，即非無菌概率（Probability of a Nonsterile Unit，PNSU）或無菌保證水平（Sterility Assurance Level，SAL）。已滅菌物品達到的非無菌概率可通過驗證確定。

無菌物品的無菌保證不能依賴于最終產品的無菌檢驗，而是取決于生產過程中采用經過驗證的滅菌工藝、嚴格的 GMP 管理和良好的無菌保證體系。無菌藥品的生產分為最終滅菌工藝和無菌生產工藝。經最終滅菌工藝處理的無菌物品的非無菌概率不得高于 10 13 -6。滅菌工藝控制涉及滅菌工藝的開發、滅菌工藝的驗證和日常監控等階段。

滅菌工藝的開發

滅菌工藝的開發應綜合考慮被滅菌物品的性質、滅菌方法的有效性、滅菌后物品的完整性和穩定性，并兼顧經濟性等因素。只要物品允許，應盡可能選用最終滅菌工藝滅菌。若物品不適合采用最終滅菌工藝，應選用無菌生產工藝達到無菌保證要求。

綜合考慮滅菌工藝的滅菌能力和對滅菌物品的影響，滅菌工藝可以分為過度殺滅法、生物負載／生物指示劑法（也被稱為殘存概率法）和生物負載法。對耐受的滅菌物品，通常選用過度殺滅法。物品的無菌保證與滅菌工藝、滅菌前物品的生物負載相關。滅菌工藝開發時，需要對物品污染的微生物種類、數目及其耐受性進行綜合評估。滅菌工藝的驗證滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件。滅菌工藝經驗證后，方可交付正式使用。驗證內容包括：①撰寫驗證方案及制定評估標準；②確認設備的設計與選型；

③確認滅菌設備資料齊全、安裝正確，并能正常運行；④確認滅菌設備、關鍵控制和記錄系統能在規定的參數范圍內正常運行；⑤采用被滅菌物品或模擬物品按預定滅菌程序進行重復試驗，確認各關鍵工藝參數符合預定標準，確定經滅菌物品的無菌保證水平符合規定；⑥匯總并完善各種文件和記錄，撰寫驗證報告。

菌工藝的日常監控

日常生產中，應對滅菌工藝的運行情況進行監控，確認關鍵參數（如溫度、壓力、時間、濕度、滅菌氣體濃度及吸收的輻射劑量等）均在驗證確定的范圍內。同時應持續評估滅菌工藝的有效性及被滅菌物品的安全性和穩定性，并建立相等場景。在常見的表面除菌應用中，基于應用場景和風險評估，一般期望能達到使生物指示劑的孢子數至少下降 3~6 個對數單位的效果。常用的滅菌劑包括過氧化氫（H2O2）、過氧乙酸（CH3COOOH）、過氧化氫和過氧乙酸混合物等，滅菌劑的選擇需考慮安全性、被表面除菌材料的兼容性和被表面除菌物品包裝材料的吸附性、滲透性和殘留情況等。汽相滅菌適用于密閉空間的內表面滅菌。

常見的汽化表面除菌工藝一般包括多個階段：滅菌劑注入前的預處理階段（對待除菌空間的溫濕度控制、汽化發生器的準備等），滅菌劑的注入、擴散及維持階段，排除滅菌劑殘留的階段。

在汽化表面除菌工藝中，往往存在相變和氣液兩相共存的復雜狀態，汽相化表面滅菌除菌效果與滅菌劑量（一般是指注入量）、注入速率和持續時間、被處理空間的相對濕度和溫度、氣流和滅菌劑分布情況、物品裝載方式、清潔情況等因素有關。裝載方式的確認應考慮密閉空間內部物品的裝載量和、排列方式和表面暴露程度。

根據不同型號設備的控制原理，用戶和設備制造商可考慮通過適當的工藝開發或基于經驗來確定關鍵工藝參數（包括初始的溫濕度條件、滅菌劑的注入速率或注入頻次、滅菌劑的注入時間以及排殘條件等），工藝開發中可考慮溫濕度分布研究、滅菌劑分布研究、最差位點的微生物挑戰等。

微生物挑戰試驗用來確認表面滅菌除菌效果，生物指示劑的放置位置應基于風險評估，可包括滅菌劑最難到達的位置或工藝開發中發現的其他最差位點。汽相化表 面 滅 菌 除 菌 用 生 物 指 示 劑 一 般 為 嗜 熱 脂 肪 地 芽 孢 桿 菌 （ Geobacillus  stearothermophilus ） 、 萎 縮 芽 孢 桿 菌 （ Bacillus atrophaeus ） 、生孢梭菌（Clostridium sporogenes）等。日常使用中，應關注滅菌劑注入精度、溫濕度條件等重要工藝參數的重現性。汽相化表面滅菌除菌前應對待處理空間、設備及物品表面滅菌物品應進行清潔，按照規定的裝載模式裝載物料并。滅菌時應最大限度地暴露表面，確保表面滅菌除菌效果。表面滅菌除菌完成后應將滅菌劑殘留充分去除或滅活。

液相滅菌法

本法系指將被滅菌物品完全浸泡于滅菌劑中達到殺滅物品表面微生物的方法。具備滅菌能力的滅菌劑包括：甲醛、過氧乙酸、氫氧化鈉、過氧化氫、次氯酸鈉等。滅菌劑種類的選擇應考慮滅菌物品的耐受性。滅菌劑濃度、溫度、pH 值、生物負載、滅菌時間、被滅菌物品表面的污染物等是影響滅菌效果的重要因素。滅菌工藝驗證時，應考慮滅菌物品表面積總和最大的裝載方式，并確保滅菌劑能夠接觸到所有表面，如狹小孔徑物品的內表面。微生物挑戰試驗常用的生物指示劑是萎縮芽孢桿菌（Bacillus atrophaeus）和枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）。通過重復試驗來驗證滅菌劑濃度和滅菌時間等滅菌參數條件。滅菌后應將滅菌劑殘留充分去除或滅活。

滅菌劑殘留去除階段，應采取措施防止已滅菌物品被再次污染。使用滅菌劑的全過程都應采取適當的安全措施。

起草單位：浙江省食品藥品檢驗研究院 聯系電話： 0571-86459427

參與單位：上海市食品藥品檢驗研究院、廣州市藥品檢驗所

2024 年 5 月

1421 滅菌法 修訂說明

一、制修訂的目的意義

以《中國藥典》2025 年版編制大綱為指導，在 2020 年版四部通則 1421 滅菌法基礎上，根據國內制藥業對于汽化滅菌工藝的推廣應用現狀，進一步理順和明確汽化滅菌工藝的定義、應用場景、監測和控制等關鍵性技術要求。

二、起草過程

本次修訂分為文獻法規調研、問卷調研和文稿修訂三個階段。圍繞各國藥典、國內外技術指南及文獻進行法規文獻調研；并通過問卷調查和訪談形式對國內外主流汽化滅菌/消毒設備制造商就設備控制原理、工藝開發、用戶驗證水平等方面進行深入調研；并將前兩方面的調研成果向業內專家進行咨詢和溝通，了解行業共識，最終形成修訂草案。

三、制修訂的總體思路

根據文獻法規調研、設備制造商調研、專家咨詢所了解的行業共識，總結不同型號設備在控制原理、工藝開發和驗證中的共同點，明確汽化滅菌的定義、主要應用場景和適用范圍，介紹影響因素和去污染工藝開發、驗證及日常工藝控制等要點。

四、需重點說明的問題

1. 修訂“汽相滅菌法”名稱

參考國內外相關標準措辭，修訂為“汽化滅菌法”更為準確。

2. 引入“表面除菌”概念和應用場景規定

根據課題調研，目前制藥行業主要應用的是常壓下的汽化工藝，用于較大密閉空間內的表面除菌。不同于傳統的濕熱滅菌法、干熱滅菌法和氣體滅菌法等，這類汽化工藝主要對暴露表面的生物負載進行殺滅，穿透力較差，因此使用“表面除菌”更合適。

近期，部分國外監管機構在監管政策方面，將醫療器械所應用的過氧化氫汽化/等離子工藝認可為與濕熱滅菌法同類別的滅菌工藝，這類工藝在極小空間內的抽真空條件下運行，其運行原理、工藝開發和參數控制與常壓下的汽化表面除菌工藝存在較大差異。本次修訂主要針對目前制藥行業中已達成共識的常壓下的汽化表面除菌工藝。

3. 表面除菌工藝開發

汽化工藝運行中存在相變及多相共存的復雜狀態，目前行業中沒有公認的標準殺滅條件，不同型號設備的工藝控制參數存在客觀差異。制造商和用戶常常基于經驗確定可完全殺滅生物指示劑的工藝參數，而根據本次課題調研，近年來在國內新增的生產線設備中，也有部分用戶開展了不同程度的工藝開發研究來優化參數，以增加最差殺滅條件的冗余度，以及改善對產品的兼容性。用戶和制造商可基于不同應用場景的風險評估，考慮采用基于經驗的工藝參數，或開展合適程度的工藝開發來研究優化工藝參數。

來源：CDE

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