0903 不溶性微粒檢查法

本法系用以檢查靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。

注射劑中的不溶性微粒是指溶液中除氣泡以外非故意引入的、可移動的、不溶性粒子。本法系用以檢查注射劑和供注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小和數(shù)量。檢查不溶性微粒的制劑類型在制劑通則 0102 注射劑通則不溶性微粒項和品種標(biāo)準(zhǔn)項下規(guī)定。

本法包括光阻法和顯微計數(shù)法。

并非所有注射劑都可以采用光阻法或顯微計數(shù)法檢查不溶性微粒。當(dāng)光阻法測定檢查結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測定時，應(yīng)采用顯微計數(shù)法進(jìn)行測定，并以顯微計數(shù)法的測定結(jié)果作為判定依據(jù)。光阻法不適用于黏度過高和易析出結(jié)晶的制劑，也不適用于進(jìn)入傳感器時容易產(chǎn)生氣泡的注射劑。對于黏度過高，采用兩種方法都無法直接測定的注射液，可用適宜的溶劑稀釋后測定。

測定前應(yīng)制定統(tǒng)計學(xué)上合理的取樣計劃，樣品的取樣數(shù)量必須足夠，以提供統(tǒng)計學(xué)上的評估。

試驗環(huán)境及檢測 試驗操作環(huán)境應(yīng)不得引入外來微粒，測定前的操作應(yīng)在潔凈工作臺進(jìn)行。玻璃儀器和其他所需的用品均應(yīng)潔凈、無微粒。本法所用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑），使用前須經(jīng)不大于 1.0μm 的微孔濾膜濾過。

取微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）應(yīng)符合下列要求：用于光阻法，取 50ml 測定檢查，要求每 10ml 含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 1050 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 210 粒以下。用于顯微計數(shù)法， 取 50ml 測定檢查，要求含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 20 粒以下， 含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 5 粒以下。

第一法（光阻法）

測定原理 當(dāng)液體中的微粒通過一窄細(xì)檢測通道時，與液體流向垂直的入射光，由于被微粒阻擋而減弱，因此由傳感器輸出的信號降低，這種信號變化與微粒的截面積大小相關(guān)。

對儀器的一般要求 儀器通常包括取樣器、傳感器和數(shù)據(jù)處理器三部分。測量粒徑范圍為 2～100μm，檢測微粒濃度為 0～10000 個/ml。

儀器的校準(zhǔn) 所用儀器應(yīng)至少每 6 個月校準(zhǔn)一次。

（1） 取樣體積 待儀器穩(wěn)定后，取多于取樣體積的微粒檢查用水置于取樣杯中，稱定重量，通過取樣器由取樣杯中量取一定體積的微粒檢查用水后，再次稱定重量。以兩次稱定的重量之差計算取樣體積。連續(xù)測定 3 次，每次測得體積與量取體積的示值之差應(yīng)在±5%以內(nèi)。測定體積的平均值與量取體積的示值之差應(yīng)在±3%以內(nèi)。也可采用其他適宜的方法校準(zhǔn)，結(jié)果應(yīng)符合上述規(guī)定。

（2） 微粒計數(shù) 取相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于 5%，平均粒徑為 10μm 的標(biāo)準(zhǔn)粒子，制成每 1ml 中含 1000～1500 微粒數(shù)的懸浮液，靜置 2 分鐘脫氣泡，開啟攪拌器，緩慢攪拌使其均勻（避免氣泡產(chǎn)生），依法測定 3 次，記錄 5μm 通道的累計計數(shù)，棄第一次測定數(shù)據(jù)，后兩次測定數(shù)據(jù)的平均值與已知粒子數(shù)之差應(yīng)在

±20%以內(nèi)。

（3） 傳感器分辨率 取相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于 5%，平均粒徑為 10μm 的標(biāo)準(zhǔn)粒子（均值粒徑的標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 1μm），制成每 1ml 中含 1000～1500 微粒數(shù)的懸浮液，靜置 2 分鐘脫氣泡，開啟攪拌器，緩慢攪拌使其均勻（避免氣泡產(chǎn)生），依法測定 8μm、10μm 和 12μm 三個通道的粒子數(shù)，計算 8μm 與 10μ m 兩個通道的差值計數(shù)和 10μm 與 12μm 兩個通道的差值計數(shù)，上述兩個差值計數(shù)與 10μm 通道的累計計數(shù)之比都不得小于 68%。若測定結(jié)果不符合規(guī)定， 應(yīng)重新調(diào)試儀器后再次進(jìn)行校準(zhǔn)，符合規(guī)定后方可使用。

如所使用儀器附有自檢功能，可進(jìn)行自檢。

檢查法

（1） 標(biāo)示裝量為 25ml 或 25ml 以上的靜脈用注射液或注射用濃溶液 除另有規(guī)定外，取供試品至少 4 個，分別按下法測定檢查：用水將容器外壁洗凈，小心翻轉(zhuǎn) 20 次，使溶液混合均勻，立即小心開啟容器，先倒出用部分供試品溶液沖洗開啟口及和取樣杯，再將供試品溶液倒入取樣杯中，靜置 2 分鐘或適當(dāng)時

脫氣泡，將取樣杯置于取樣器上（或?qū)⒐┰嚻啡萜髦苯又?/span>于取樣器上）。開啟攪拌，使溶液混勻（避免氣泡產(chǎn)生），每個供試品依法測定至少 3 次，每次取樣應(yīng)不少于 5ml，記錄數(shù)據(jù)，棄第一次測定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。

（1） 標(biāo)示裝量為 25ml 以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液 除另有規(guī)定外，取供試品至少 4 個，分別按下法測定：用水將容器外壁洗凈，小心翻轉(zhuǎn) 20 次，使溶液混合均勻，靜置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，開啟攪拌或以手緩緩轉(zhuǎn)動，使溶液混勻（避免產(chǎn)生氣泡）， 由儀器直接抽取適量溶液（以不吸入氣泡為限），測定并記錄數(shù)據(jù)，棄第一次測定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。

（1）、（2）項下的注射用濃溶液如黏度太大，不便直接測定時，可經(jīng)適當(dāng)稀釋，依法測定。

也可采用適宜的方法，在潔凈工作臺上用水將容器外壁洗凈，小心合并至少410 個供試品的內(nèi)容物（使總體積不少于 25ml），置于取樣杯中，靜置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡，置于取樣器上。開啟攪拌，使溶液混勻（避免氣泡產(chǎn)生），依法測定至少 4 次，每次取樣應(yīng)不少于 5ml。棄第一次測定數(shù)據(jù)，取后續(xù) 3 次測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果，根據(jù)取樣體積與每個容器的標(biāo)示裝置量體積，計算每個容器所含的微粒數(shù)。

（1）、（2）項下的注射用濃溶液如黏度太大，不便直接測定時，可經(jīng)適當(dāng)稀釋，依法測定。

（1） 靜脈注射用無菌粉末 除另有規(guī)定外，取供試品至少 4 個，分別按下法測定：用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，精密加入適量微粒檢查用水（或適宜的溶劑），小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內(nèi)容物溶解，靜置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，開啟攪拌或以手緩緩轉(zhuǎn)動，使溶液混勻（避免氣泡產(chǎn)生），由儀器直接抽取適量溶液（以不吸入氣泡為限），測定并記錄數(shù)據(jù)；棄第一次測定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。

也可采用適宜的方法，取至少 410 個供試品，在潔凈工作臺上用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，分別精密加入適量微粒檢查用水（或適宜的溶劑），緩

緩振搖使內(nèi)容物溶解，小心合并容器中的溶液（使總體積不少于 25ml），置于取樣杯中，靜置 2 分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡，置于取樣器上。開啟攪拌，使溶液混勻

（避免氣泡產(chǎn)生），依法測定至少 4 次，每次取樣應(yīng)不少于 5ml，棄第一次測定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。

（1） 供注射用無菌原料藥 按各品種項下規(guī)定，取供試品適量（相當(dāng)于單個制劑的最大規(guī)格量）4 份，分別置取樣杯或適宜的容器中，照上述（3）法，自“精密加入適量微粒檢查用水（或適宜的溶劑），緩緩振搖使內(nèi)容物溶解”起， 依法操作，測定并記錄數(shù)據(jù)，棄第一次測定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測定數(shù)據(jù)的平均值作為測定結(jié)果。

結(jié)果判定

（3） 標(biāo)示裝量為 100ml 或 100ml 以上的靜脈用注射液 除另有規(guī)定外，每1ml 中含 10μm 及 10μm 以上的微粒數(shù)不得過 25 粒，含 25μm 及 25μm 以上的微粒數(shù)不得過 3 粒。

（4） 標(biāo)示裝量為 100ml 以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥 除另有規(guī)定外，每個供試品容器（份）中含 10 μm 及 10μm  以上的微粒數(shù)不得過 6000 粒，含 25μm 及 25μm 以上的微粒數(shù)不得過 600 粒。

第二法（顯微計數(shù)法）

對儀器的一般要求 儀器通常包括潔凈工作臺、顯微鏡、微孔濾膜及其濾器、平皿等。

潔凈工作臺 高效空氣過濾器孔徑為 0.45μm，氣流方向由里向外。

顯微鏡 雙筒大視野顯微鏡，目鏡內(nèi)附標(biāo)定的測微尺（見圖，每格 5～10μ m）。坐標(biāo)軸前后、左右移動范圍均應(yīng)大于 30mm，顯微鏡裝置內(nèi)附有光線投射角度、光強(qiáng)度均可調(diào)節(jié)的照明裝置。檢測時放大 100 倍。