5300藥品包裝用塑料容器及組件

1 范圍

本通則規(guī)定了直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱藥包材）系統(tǒng)中塑料容器及組件的生產(chǎn)、使用及質(zhì)量控制的基本要求。

不與藥品直接接觸但對(duì)藥品有額外保護(hù)功能的塑料組件可參照本通則執(zhí)行。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成必不可少的條款，其最新版本（包括所有增補(bǔ)版、勘誤表等形式）適用于本通則。

通則5001 藥品包裝材料和容器通則（起草中）

通則5301 注射液用塑料容器及組件通則（已公示）

通則5302 滴眼劑用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5303 外用液體藥用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5304 外用軟膏劑用塑料復(fù)合管及組件通則（已公示）

通則5305 口服液體藥用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5306 口服固體藥用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5307 口服固體藥用復(fù)合膜及袋通則（已公示）

通則5308 口服固體藥用硬片通則（已公示）

通則5309 口服液體藥用復(fù)合膜及袋通則（已公示）

通則5310 中藥丸劑用塑料球殼通則（已公示）

通則4002 包裝材料紅外光譜測(cè)定法（《中國藥典》已收載）

通則4012 藥包材密度測(cè)定法（《中國藥典》已收載）

通則4204 藥包材溶出物測(cè)定法（已公示）

通則4214 藥包材元素雜質(zhì)測(cè)定法（已公示）

指導(dǎo)原則9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（藥包材修訂內(nèi)容見起草說明）

指導(dǎo)原則9650 藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則（已上網(wǎng)征求意見）

指導(dǎo)原則9651 藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則（已公示）

指導(dǎo)原則9652 藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（已上網(wǎng)征求意見）

指導(dǎo)原則9653 藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（已上網(wǎng)征求意見）

ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

3 術(shù)語和定義

3.1塑料(Plastic)

可塑性高分子材料的簡(jiǎn)稱。以高分子量的合成樹脂為主要組分，加入適當(dāng)添加劑，如增塑劑、穩(wěn)定劑、阻燃劑、潤(rùn)滑劑、著色劑等，經(jīng)加工成型的塑性材料或固化交聯(lián)形成的材料。

3.2粒料（Pellet）

廣義上是加工塑料制品的原料，由高分子聚合物（樹脂）制成的顆粒狀化合物。通常受熱后有軟化或熔融溫度范圍。具有唯一性編號(hào)如牌號(hào)，明確的適用范圍，一定的分子量范圍、熔融指數(shù)等。

3.3塑料組件(Plastic Component)

指藥品包裝系統(tǒng)中任何一個(gè)塑料組成部分，如通過塑化工藝制成一定形制的組件，如蓋、接口等；擠出、壓延工藝制成一定厚度的薄片（膜），如硬片、薄膜等；通過復(fù)合或共擠工藝制成的薄片（膜），如復(fù)合硬片、復(fù)合膜、封口墊片、共擠膜等。

3.4塑料容器(Plastic Container)

使用粒料（可添加各種添加劑），經(jīng)塑化工藝制成一定形制的容器或上述塑料組件通過二次加工形成容器，用于容納盛裝藥品，如塑料瓶、塑料袋、泡罩等。

3.5包裝系統(tǒng)(Packaging System)

容納和保護(hù)藥品的所有包裝容器、組件的總和。對(duì)制劑有充分的保護(hù)功能；具有良好的藥物相容性；容器及組件材料必須安全，若有其他功能，形成包裝系統(tǒng)后能保證其設(shè)計(jì)的正常使用要求和功能。

3.6典型樣品（Type Sample）

原始配方及工藝下穩(wěn)定生產(chǎn)的產(chǎn)品。

4 分類

4.1按材質(zhì)分類：常用的藥品包裝用塑料容器及組件使用的材質(zhì)有聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚碳酸酯（PC）、環(huán)狀聚烯烴（COC、COP等）、聚氯乙烯（PVC）、聚偏二氯乙烯（PVDC）、聚（乙烯-醋酸乙烯酯）（EVA）、聚酰胺（尼龍PA）等；以及由上述材料等通過復(fù)合方式形成的復(fù)合材料。

4.2按包裝藥品給藥途徑分類：分為吸入制劑用塑料容器及組件、注射劑用塑料容器及組件、局部用（眼用制劑、耳用制劑、鼻用制劑等）塑料容器及組件、口服制劑用塑料容器及組件等。

4.3 按包裝藥品劑量分類：所裝藥品為單次使用量的為單劑量包裝系統(tǒng)，單次以上使用量的為多劑量包裝系統(tǒng)。

5要求

5.1生產(chǎn)要求

5.1.1 藥品包裝用的塑料容器及組件產(chǎn)品，應(yīng)按照相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范開展生產(chǎn)。

5.1.2 選擇塑料粒料時(shí)需評(píng)價(jià)粒料、添加劑的安全風(fēng)險(xiǎn)，如添加劑種類及最大使用量、單體殘留量、金屬殘留量和相關(guān)可提取物檢測(cè)結(jié)果。對(duì)復(fù)合材料粘合劑種類、溶劑的種類及殘留量進(jìn)行控制。

5.2使用要求

5.2.1 藥品選擇的塑料容器及組件應(yīng)與所包裝的藥品具有良好的藥物相容性，不得影響藥品質(zhì)量安全有效。

5.2.2 使用塑料包裝容器及組件時(shí)需根據(jù)所包裝藥品的質(zhì)量要求，結(jié)合不同材質(zhì)、加工工藝、材料厚度及包裝規(guī)格、有效期等對(duì)阻隔性能進(jìn)行考察，根據(jù)藥品質(zhì)量要求評(píng)價(jià)其阻隔性能是否滿足藥品需求。

5.2.3 應(yīng)關(guān)注工藝對(duì)材料的影響，設(shè)立檢測(cè)項(xiàng)目和限度要求，如化學(xué)滅菌時(shí)應(yīng)控制滅菌劑、降解物（如氯乙醇）殘留等。

5.2.4 塑料容器及組件組合時(shí)或與其他材料組件配套使用時(shí)，應(yīng)具有良好的配合性能，不得影響包裝系統(tǒng)的密封性，需要時(shí)根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，按照藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9650）選擇適宜的方法開展評(píng)價(jià)。對(duì)某些在不同溫度下遇熱易軟化，過冷易脆化，在某些制劑配方中溶媒作用下會(huì)發(fā)生溶脹、易于變形的塑料容器，應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途和存儲(chǔ)條件，在使用時(shí)關(guān)注材料變化對(duì)密封性等的影響。

5.2.5 不同材質(zhì)及用途的藥品包裝用塑料容器及組件應(yīng)按照藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9651）進(jìn)行相應(yīng)的生物學(xué)安全性評(píng)價(jià)或試驗(yàn)。

5.2.6 不同供應(yīng)形式的藥品包裝用塑料容器及組件應(yīng)按照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653）選擇相應(yīng)的無菌、生物負(fù)載或微生物限度進(jìn)行檢查。照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9251）進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。

6產(chǎn)品質(zhì)量控制

藥品包裝用塑料容器及組件的生產(chǎn)方和使用方，應(yīng)以保證藥品質(zhì)量可控、滿足臨床需求和使用安全為目的，根據(jù)生產(chǎn)、使用的實(shí)際情況，按照（但不限于）本通則及品類通則（通則5301、5302、5303、5304、5305、5306、5307、5308、5309、5310）的要求，同時(shí)依據(jù)藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9652），制定產(chǎn)品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議。

6.1鑒別

用于鑒別塑料的材質(zhì)。當(dāng)藥品包裝用塑料容器及組件原料供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時(shí)，或產(chǎn)品有質(zhì)量問題等情況時(shí)，需進(jìn)行適宜的鑒別試驗(yàn)。除以下方法外，適用時(shí)也可采用差示掃描量熱法（DSC）等。

紅外光譜（IR） 照包裝材料紅外光譜測(cè)定法（通則4002）測(cè)定，所得圖譜應(yīng)與典型樣品圖譜一致。

密度 照藥包材密度測(cè)定法（通則4012）測(cè)定，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的規(guī)定。

6.2溶出物試驗(yàn)

溶出物試驗(yàn)用于藥品包裝用塑料容器及組件總的可提取物和特定可提取物的評(píng)價(jià)，可用于產(chǎn)品的初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，控制直接接觸藥品的容器及組件可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響。供需雙方應(yīng)根據(jù)所包裝藥品的風(fēng)險(xiǎn)程度，相容性研究結(jié)果，結(jié)合不同材質(zhì)、加工工藝，照藥包材溶出物測(cè)定法（通則 4204）選擇適宜的溶出物試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行控制。下表給出常用幾類塑料容器及組件溶出物控制要求，各類產(chǎn)品適用范圍可參考各品類通則，未列出的品類及材料可參考且不限于以下內(nèi)容。

除下表所列項(xiàng)目外，元素雜質(zhì)檢查可參照ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3D，根據(jù)不同產(chǎn)品的材料及生產(chǎn)工藝，識(shí)別已知或潛在元素雜質(zhì)的來源，結(jié)合藥品質(zhì)量要求，對(duì)雜質(zhì)元素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，適用時(shí)，照藥包材元素雜質(zhì)測(cè)定法（通則4214）測(cè)定，在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中制定控制要求。不揮發(fā)物的控制應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期包裝藥品的特性及風(fēng)險(xiǎn)程度，適用時(shí)，照藥包材溶出物測(cè)定法（通則4204），選擇適宜的方法制備供試液，進(jìn)行不揮發(fā)物測(cè)定，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

表1溶出物試驗(yàn)（注射液及滴眼劑用塑料容器及組件）

a：適用于聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴材質(zhì)，其他材質(zhì)應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議規(guī)定。

表2溶出物試驗(yàn)（外用液體及軟膏劑用塑料容器及組件）

a：適用于盛裝以乙醇為溶劑制成的液體制劑的瓶，其中聚酯瓶應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議規(guī)定。

表3溶出物試驗(yàn)（口服藥用塑料包裝容器及組件）

起草單位：上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所                   聯(lián)系電話：021-38839700（51102） 

參與單位：山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、浙江省藥品化妝品審評(píng)中心、中國食品藥品檢定研究院、江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院、江蘇省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所、北京市藥品檢驗(yàn)研究院

藥品包裝用塑料容器及組件通則起草說明

一、制修訂的總體思路

根據(jù)中國藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)規(guī)劃，起草藥用塑料包裝容器及組件標(biāo)準(zhǔn)體系。

本標(biāo)準(zhǔn)體系涉及藥用塑料包裝容器及組件通則；注射液用塑料容器及組件通則、滴眼劑用塑料瓶及組件通則、外用液體藥用塑料瓶及組件通則、外用軟膏劑用塑料復(fù)合管及組件通則、口服液體藥用塑料瓶及組件通則、口服固體藥用塑料瓶及組件通則、口服固體藥用塑料復(fù)合膜及袋通則、口服固體藥用塑料硬片通則、口服液體藥用塑料復(fù)合膜及袋通則、中藥丸劑用塑料球殼通則10個(gè)品類通則；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法指導(dǎo)原則、藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則、藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則、藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則、藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則5個(gè)指導(dǎo)原則以及配套通用檢測(cè)方法。

本通則從產(chǎn)品全過程質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)控制角度出發(fā)，對(duì)塑料包裝容器及組件針對(duì)生產(chǎn)方和使用方側(cè)重點(diǎn)不同，明確生產(chǎn)要求和使用要求。將產(chǎn)品的共性關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目收入通則，包括材質(zhì)鑒別，溶出物試驗(yàn)。明確了項(xiàng)目設(shè)立的意義，為企業(yè)制定個(gè)性化的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)和參考。各品類通則從藥品包裝用塑料容器及組件的用途及材料特性出發(fā)，進(jìn)行歸類，提出不同質(zhì)量控制要求。   

二、需重點(diǎn)說明的內(nèi)容

1.生產(chǎn)要求：塑料容器及組件多為不洗即用產(chǎn)品，可直接包裝藥品，所以應(yīng)從生產(chǎn)角度出發(fā)控制質(zhì)量，按照藥包材、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行。

2.使用要求：從藥品使用角度出發(fā)，側(cè)重考慮：1）塑料容器及組件使用時(shí)與藥品發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)；2）塑料材料本身作為有一定通透性的材料，其阻隔性能是否滿足藥品需求；3）生產(chǎn)工藝對(duì)塑料材料的影響；4）塑料容器及組件組合或與其他包裝配套使用時(shí)，其配合性能以及整個(gè)包裝系統(tǒng)的密封性；5）塑料容器及組件生物安全性評(píng)價(jià)以及微生物檢測(cè)結(jié)果等應(yīng)滿足藥品質(zhì)量要求。

3.微生物限度等檢驗(yàn)項(xiàng)目：塑料容器及組件為不洗即用產(chǎn)品，其微生物檢測(cè)項(xiàng)目主要包括無菌檢查、生物負(fù)載測(cè)定和微生物限度檢查。在藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則中對(duì)不同檢測(cè)項(xiàng)目的適用品種、方法建立、指標(biāo)制定以及常規(guī)檢測(cè)等給出指南。故本通則中，不做統(tǒng)一規(guī)定，各產(chǎn)品根據(jù)自身特點(diǎn)及藥品質(zhì)量要求制定相關(guān)規(guī)定。

4.《中國藥典》細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則在細(xì)菌內(nèi)毒素限值的設(shè)定部分?jǐn)M增加如下內(nèi)容：需要制定直接接觸藥品的包裝材料和容器（簡(jiǎn)稱藥包材）的細(xì)菌內(nèi)毒素限值時(shí)，應(yīng)結(jié)合其所包裝制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素限值一并考慮。

供試品的前處理方法擬增加如下內(nèi)容：對(duì)于容器類藥包材一般采用加入標(biāo)示容量的內(nèi)毒素檢查用水浸泡容器內(nèi)腔的方法進(jìn)行供試液制備；對(duì)于非容器類的藥包材，應(yīng)將藥包材置于無熱原玻璃器皿內(nèi)，一般加入不超過40mL的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水進(jìn)行供試液制備，其中針對(duì)體積較大或者較小的藥包材，可以相應(yīng)的增加或者減少提取液的體積，同時(shí)在內(nèi)毒素限量方面做出相應(yīng)的調(diào)整。對(duì)于無菌供應(yīng)的藥包材，應(yīng)采用37℃±1℃，提取不少于1h的條件制備供試液；對(duì)于非無菌供應(yīng)的包裝無菌藥品的藥包材，應(yīng)按照所包裝制劑推薦的滅菌條件進(jìn)行供試液制備。

來源：國家藥典委員會(huì)