5302 滴眼劑用塑料瓶及組件

1 范圍

本通則規定了滴眼劑用塑料瓶及組件在生產和使用時應當符合的要求。

本通則適用于瓶身以低密度聚乙烯或聚丙烯為主要原料，采用塑料成型工藝生產的用于盛裝滴眼劑的塑料瓶及組件。

2 規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本通則必不可少的條款，其最新版本（包括增補本、勘誤表等形式）適用于本通則。

通則5300 藥品包裝用塑料容器及組件通則（已公示）

通則0841 熾灼殘渣檢查法（《中國藥典》已收載）

通則0904 可見異物檢查法（《中國藥典》已收載）

通則4002 包裝材料紅外光譜測定法（《中國藥典》已收載）

通則4010 水蒸氣透過量測定法（《中國藥典》已收載）

通則4012 藥包材密度測定法（《中國藥典》已收載）

通則4028塑料透光率測定法（已上網征求意見）

通則4204 藥包材溶出物測定法（已公示）

通則4205 塑料脫色檢查法（已上網征求意見）

通則4206 藥包材不溶性微粒測定法（已公示）

通則4209 藥包材環氧乙烷測定法（已公示）

指導原則9652 藥包材檢驗規則指導原則（已上網征求意見）

指導原則9653 藥包材微生物檢測指導原則（已上網征求意見）

3分類

本通則中滴眼劑用塑料瓶按照不同的分類方式，可作以下分類：

按照瓶身材質的不同，可分為滴眼劑用低密度聚乙烯瓶和滴眼劑用聚丙烯瓶。

按照所包裝的滴眼劑為一次性使用還是兩次及以上使用，可分為單劑量滴眼劑用塑料瓶和多劑量滴眼劑用塑料瓶。

按照生產工藝不同，可分為采用吹灌封（BFS）一體化工藝生產的滴眼劑用塑料瓶，簡稱為滴眼劑用塑料BFS瓶；采用傳統注吹、注拉吹、擠吹等工藝生產的滴眼劑用塑料瓶，簡稱為滴眼劑用塑料瓶。其中，滴眼劑用塑料BFS瓶又可分為單劑量滴眼劑用塑料BFS瓶和多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶。多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶通常需要配套瓶蓋以便于臨床使用。滴眼劑用塑料瓶通常為多劑量滴眼劑用塑料瓶，其一般由瓶身、瓶嘴（如有）、瓶蓋組成。

4 要求

滴眼劑用塑料瓶及組件的生產要求、使用要求、鑒別及溶出物試驗應符合藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）的規定。制劑企業在開展相容性研究和阻隔性能評價時應關注制劑配方中功能性輔料的變化，如抑菌劑等。

外觀、透光率、熾灼殘渣可根據生產方和使用方對產品質量的要求以及風險評估結果進行控制，符合企業標準或質量協議的要求。

應根據生產方和使用方對產品質量的要求以及風險評估的結果進行微生物控制，結合藥包材微生物檢測指導原則（指導原則9653）制定產品的企業標準或質量協議。

帶附加功能的瓶蓋，如阻菌蓋、防篡改蓋等，需對瓶蓋的附加功能進行考察，并應符合企業標準或質量協議的要求。

滴眼劑用塑料瓶及組件的生產方和使用方，應以保證藥品質量可控、滿足臨床需求和使用安全為目的，根據生產、使用的實際情況，結合本通則及藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）、藥包材檢驗規則指導原則（指導原則9652）的相關要求，制定產品的企業標準或質量協議。

4.1瓶身/瓶嘴/瓶蓋

4.1.1脫色試驗

適用于著色的容器和組件。取樣品，照塑料脫色檢查法（通則4205）檢查，各供試液顏色不得深于空白液。

4.1.2正己烷不揮發物

適用于瓶身正己烷不揮發物的測定。取瓶身5.0g，剪成尺寸適宜的小片，如3cm×0.3cm，置圓底燒瓶中，精密加入正己烷50ml，加熱回流4小時，冰浴冷卻后過濾，取濾液轉移至已恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干后，置105℃干燥2小時，稱重，并用空白液校正，結果應符合企業標準或質量協議的要求。

4.2組合性能

4.2.1配合性

適用于帶有螺旋蓋的產品，用于評價瓶身和瓶蓋的配合性。取瓶身及配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業標準或質量協議中規定的要求組合旋緊，不得滑牙。

4.2.2瓶身與組件的密封性

用于滴眼劑用塑料瓶的密封性檢查。對于多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶，開啟前應按4.2.2.2進行密封性檢查，按企業標準或質量協議中規定的開啟方式開啟后應按4.2.2.1進行密封性檢查。

4.2.2.1適用于帶有瓶蓋的滴眼劑用塑料瓶

取瓶身及配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業標準或質量協議中規定的要求組合密封，置于帶有抽氣裝置的容器內，加擋板，用水浸沒（可在瓶內預先加入玻璃珠或采用其他適宜方法），抽真空到真空度為20kPa，維持2分鐘，瓶內不得有進水或冒泡現象。

4.2.2.2適用于滴眼劑用塑料BFS瓶

取樣品，置于帶有抽氣裝置的容器內，加擋板，用水浸沒，抽真空到真空度為20kPa，維持2分鐘，瓶內不得有進水或冒泡現象。

4.2.3水蒸氣透過量

取瓶身及配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業標準或質量協議中規定的要求組合，照水蒸氣透過量測定法（通則4010第一法重量法中2減重法）測定，在溫度40℃±2℃，相對濕度25%±5%的條件下，結果應符合企業標準或質量協議的要求。

對于滴眼劑用塑料BFS瓶，取預灌裝標示裝量水的樣品進行試驗，照水蒸氣透過量測定法（通則4010第一法重量法中2減重法）測定，在溫度40℃±2℃，相對濕度25%±5%的條件下，結果應符合企業標準或質量協議的要求。

4.2.4可見異物

適用于不洗即用的產品。取瓶身，加入0.9%氯化鈉溶液或注射用水至標示裝量，再取配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業標準或質量協議中規定的要求組合密封，振搖1分鐘，照可見異物檢查法（通則0904）檢查，應符合企業標準或質量協議的要求。

對于滴眼劑用塑料BFS瓶，取預灌裝0.9%氯化鈉溶液或注射用水至標示裝量的樣品，振搖1分鐘，照可見異物檢查法（通則0904）檢查，應符合企業標準或質量協議的要求。

4.2.5滴出量

適用于多劑量滴眼劑用塑料瓶。對于多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶，試驗前應按企業標準或質量協議中規定的開啟方式開啟。取瓶身，加入0.9%氯化鈉溶液至標示裝量，如有瓶嘴應按企業標準或質量協議中規定的要求組合，擦干瓶口，先棄去數滴，以避免氣泡的影響。然后均勻收集50滴（10滴/分鐘），精密稱定所收集的液體質量（m），按下式計算平均滴出量（V），應符合企業標準或質量協議的要求。

式中  V為平均滴出量，ml；

m為滴出溶液的質量，g；

ρ為0.9%氯化鈉溶液的密度，以1.0g/ml計。

注：對于小容量的滴眼劑用塑料瓶樣品可適當減少滴數，公式中50換為相應的滴數。

4.2.6不溶性微粒

取試樣，照藥包材不溶性微粒測定法（通則4206）測定，結果應符合企業標準或質量協議的要求。

4.2.7環氧乙烷殘留量

適用于環氧乙烷滅菌的容器和組件。如采用環氧乙烷滅菌，取樣品照藥包材環氧乙烷測定法（通則4209）測定，不得過0.6μg/ml。

5 包裝與貯藏

對于無菌供應的產品，其包裝應滿足滅菌、提供物理保護、保持使用前的無菌狀態以及無菌取用的要求。瓶身、瓶嘴、瓶蓋宜分別包裝，保存于干燥、清潔處。

起草單位：山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院          聯系電話：0531-82682912

參與單位：山西省檢驗檢測中心、江西省藥品檢驗檢測研究院、沈陽興齊眼藥股份有限公司、山東博士倫福瑞達制藥有限公司、參天制藥（中國）有限公司、格雷斯海姆塑料包裝（常州）有限公司、深圳博納精密給藥系統股份有限公司、江西珍視明藥業有限公司、江西科倫藥業有限公司

滴眼劑用塑料瓶及組件通則起草說明

一、制修訂的總體思路

遵循國家藥典委對藥包材標準體系的架構思路，在通則5300藥品包裝用塑料容器及組件的基礎之上制定滴眼劑用塑料瓶及組件通則，主要用于滴眼劑用塑料瓶及組件的質量控制。

二、需重點說明的內容

1. 本通則適用于瓶身以低密度聚乙烯或聚丙烯為主要原料，采用塑料成型工藝生產的用于盛裝滴眼劑的塑料瓶及組件。對于PET、HDPE等其他材質的滴眼劑瓶尚且缺乏檢驗及研究數據積累，因此標準適用范圍暫僅包含瓶身為LDPE和PP材質的滴眼劑用塑料瓶。

2. 滴眼劑用塑料瓶及組件的生產要求、使用要求、鑒別及溶出物試驗應符合藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）的規定。外觀、透光率、熾灼殘渣、微生物可根據生產方和使用方對產品質量的要求以及風險評估結果進行控制，符合企業標準或質量協議的要求。帶附加功能的瓶蓋，需對瓶蓋的附加功能進行考察，并應符合企業標準或質量協議的要求。

3. 本通則未對檢驗規則進行統一規定，供需雙方應根據生產和使用的風險管理要求，結合藥包材檢驗規則指導原則（指導原則9652）制定產品檢驗規則。

4. 正己烷不揮發物僅適用于瓶身，原YBB標準中要求加熱回流后，須“放冷，過濾”，但正常室溫放冷后溶液渾濁，難以過濾。經試驗驗證與討論，修改為“冰浴冷卻后過濾”。

5. 不同材質、不同生產工藝的滴眼劑用塑料瓶的瓶身與瓶蓋在旋緊時所需的扭矩不同，因此在配合性部分未給出瓶蓋旋緊時的具體要求，生產方和使用方可根據產品情況在企業標準或質量協議中進行規定。

6. 由于滴眼劑的滴出量不僅受滴眼劑用塑料瓶的影響，同時還受滴眼劑本身特性，如密度、粘度等多種因素的影響。因此，本標準僅給出了滴出量測定的試驗方法，未規定其指標要求。生產方和使用方可根據質量控制需求，在企業標準或質量協議中規定滴出量應符合的要求。

7. 依據GB/T 16886.7-2015中關于眼用器械人工晶狀體的環氧乙烷殘留量要求，即每個人工晶狀體EO殘留量每天不應超過0.5μg，結合滴眼劑的每日臨床最大接觸量0.8ml（按每天滴8次，每次2滴，每滴體積為0.05ml計），推導出環氧乙烷殘留量限值為0.6μg/ml。

三、尚存在的問題

《中國藥典》眼用制劑通則（通則0105）中規定，包裝容器應無菌、不易破裂，其透明度應不影響可見異物檢查。《日本藥典》中G7-2-162部分亦有相關要求，即當需要通過目視檢查藥品的外來不溶物和/或渾濁度時，容器應具有所需的透明度。而《美國藥典》和《歐洲藥典》對滴眼劑用塑料瓶的透明度未有類似要求，且《美國藥典》中明確眼用制劑可采用不透明容器包裝。據悉，眼用制劑通則（通則0105）及相關通則也正在修訂中。本通則將根據眼用制劑等通則的修訂情況，對透明度進行相應的規定。

來源：國家藥典委員會