藥品包裝密封質(zhì)量與封口性能是否符合質(zhì)量要求有關(guān)，如袋的熱合強(qiáng)度。通過(guò)檢測(cè)密封質(zhì)量確保密封屬性、包裝材料、包裝組件、組裝過(guò)程始終保持在確定的范圍內(nèi)。包裝密封質(zhì)量檢測(cè)可表征包裝封口的質(zhì)量，監(jiān)控工藝參數(shù)的一致性，進(jìn)一步保證包裝系統(tǒng)的密封性。

密封質(zhì)量檢測(cè)不能替代包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)，滿足密封質(zhì)量要求的包裝可能仍然存在缺陷導(dǎo)致泄漏，比如密封強(qiáng)度滿足要求的軟袋包裝系統(tǒng)可能因?yàn)榇w上的穿孔而發(fā)生泄漏。密封質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果可以提供包裝系統(tǒng)密封特性的有關(guān)信息，控制密封質(zhì)量有助于保證包裝系統(tǒng)密封性。密封質(zhì)量檢測(cè)和包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)結(jié)合起來(lái)可進(jìn)一步確保包裝系統(tǒng)的密封性。

根據(jù)不同的密封方式，常用的密封質(zhì)量檢測(cè)方法有以下幾種：

1）扭矩檢測(cè)，即測(cè)量將螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開(kāi)螺帽所需的力來(lái)考察密封性能；

2）爆破強(qiáng)度試驗(yàn)；

3）密封強(qiáng)度試驗(yàn)，即測(cè)量剝離熱封部位兩個(gè)粘合面所需的力；

4）殘余密封力（RSF）檢測(cè)，即彈性體密封件施加到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測(cè)量；

5）超聲波檢查法，通過(guò)超聲信號(hào)傳遞到包裝或物品的密封區(qū)域后，其信號(hào)強(qiáng)度的變化來(lái)檢查其密封質(zhì)量等，方法可見(jiàn)本指導(dǎo)原則附 11。

附 11陽(yáng)性對(duì)照樣品的制備與標(biāo)定

密封性檢測(cè)方法中使用的陽(yáng)性對(duì)照樣品是具有已知故意缺陷的包裝系統(tǒng)樣品。本原則介紹了密封性檢測(cè)中陽(yáng)性對(duì)照樣品的制備、標(biāo)定與使用方法，根據(jù)密封性檢測(cè)方法的需要選擇合適的陽(yáng)性對(duì)照樣品進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證（包括系統(tǒng)適用性）以及方法之間的關(guān)聯(lián)性研究。

漏孔：從包裝系統(tǒng)的一側(cè)通到另一側(cè)的孔洞、孔隙、外加組件或一個(gè)封閉器壁上的其他結(jié)構(gòu)。漏率：特定溫度和絕對(duì)壓力或濃度差條件下通過(guò)泄漏路徑的氣體(液體)流速（以質(zhì)量或體積為單位）的量度，單位為 Pa.m3 /s 或 mbar?L/s。

標(biāo)準(zhǔn)漏孔：在特定條件下，漏孔孔徑或漏率是已知的一種漏孔。

標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品：含有標(biāo)準(zhǔn)漏孔的外加組件或容器。

粘滯流：氣體分子平均自由程遠(yuǎn)小于導(dǎo)管最小截面尺寸時(shí)氣體分子通過(guò)導(dǎo)管的流動(dòng)。流動(dòng)取決于氣體的粘滯性。流動(dòng)可以是層流或湍流。

分子流：氣體分子平均自由程遠(yuǎn)大于導(dǎo)管最大截面尺寸時(shí)氣體分子通過(guò)導(dǎo)管的流動(dòng)。

1.陽(yáng)性對(duì)照樣品的制備

陽(yáng)性對(duì)照樣品的制備方法一般包括在原有包裝系統(tǒng)上制造漏孔，或?qū)⒁阎讖降慕M件引入包裝系統(tǒng)等方法。

在原有包裝系統(tǒng)上制造漏孔時(shí)，一般采用激光打孔、針刺法等方法，可制造單個(gè)孔以模擬可能發(fā)生的漏孔總和，也可制造一系列微裂縫或刺破型的漏孔以模擬實(shí)際包裝系統(tǒng)的缺陷。這種方法制備的陽(yáng)性對(duì)照樣品通常不需要引入外來(lái)物質(zhì)。但較小直徑的缺陷往往容易因處理過(guò)程、環(huán)境雜質(zhì)或柔性包裝壁的形變而堵塞，且容易受環(huán)境運(yùn)輸、存儲(chǔ)溫度變化而產(chǎn)生孔徑變化。

對(duì)于將已知孔徑的組件引入包裝系統(tǒng)的方法，通常選用玻璃微滴管、毛細(xì)管、微孔片等作為已知孔徑的組件，制備時(shí)將該組件插入或貼附在包裝系統(tǒng)的破口處，再涂上適當(dāng)?shù)拿芊鈩┦孤┛捉M件與包裝系統(tǒng)完全密封。使用微滴管時(shí)，應(yīng)注意避免尖端破損；使用毛細(xì)管時(shí)，不應(yīng)彎折，并且由于其制備的等效孔徑與毛細(xì)管長(zhǎng)度及內(nèi)徑有關(guān)，在制備陽(yáng)性對(duì)照樣品時(shí)不得更改毛細(xì)管的長(zhǎng)度并盡量使用長(zhǎng)度較短的毛細(xì)管；使用微孔片時(shí)，應(yīng)保證在不同環(huán)境下微孔片與包裝系統(tǒng)貼合緊密，使其完全密封。其他常用的陽(yáng)性對(duì)照樣品的制備方法包括在包裝系統(tǒng)上插入針頭、密封件上穿孔、在包裝系統(tǒng)不同組件之間放置線、微絲或薄膜等。使用與包裝不同的外部組件（如針頭、線、薄膜等）制造的缺陷可能會(huì)顯示出與實(shí)際缺陷明顯不同的氣體、液體或微生物泄漏動(dòng)態(tài)。通過(guò)這些方法制造的樣品通常是具有較大缺陷孔徑（大漏）的陽(yáng)性對(duì)照樣品。

2.陽(yáng)性對(duì)照樣品的標(biāo)定

在對(duì)陽(yáng)性對(duì)照樣品的泄漏孔徑進(jìn)行標(biāo)定前，應(yīng)對(duì)陽(yáng)性對(duì)照樣品的外觀進(jìn)行目視檢查，要求除漏孔外，陽(yáng)性對(duì)照樣品表面應(yīng)無(wú)破損、裂紋、毛刺等瑕疵，確保內(nèi)外無(wú)油污以及雜質(zhì),保持表面干燥，對(duì)于將已知孔徑的組件引入包裝系統(tǒng)等方法制備的陽(yáng)性對(duì)照樣品，應(yīng)保證外表面無(wú)細(xì)小顆粒或多余黏膠，所使用的密封膠處于干燥狀態(tài)。

陽(yáng)性對(duì)照樣品的標(biāo)定方法包括氣體流量法、顯微鏡測(cè)定法以及其他科學(xué)合理的標(biāo)定方法。根據(jù)不同方法的原理，確定所標(biāo)定的泄漏孔徑為等效孔徑或是表觀孔徑。在標(biāo)定時(shí)，應(yīng)注意所用儀器或部件均需要經(jīng)過(guò)準(zhǔn)確計(jì)量，且選擇合適的量程，若涉及轉(zhuǎn)換公式，應(yīng)確保轉(zhuǎn)換公式的科學(xué)合理。每個(gè)陽(yáng)性對(duì)照樣品均應(yīng)進(jìn)行標(biāo)定，對(duì)于毛細(xì)管等外加組件，可通過(guò)均勻性評(píng)價(jià)后，選取部分樣品進(jìn)行標(biāo)定。

（1）氣體流量法

氣體流量法標(biāo)定的泄漏孔徑為等效孔徑。氣體流量法的主要原理是利用真空泵或空壓機(jī)等設(shè)備制造陽(yáng)性對(duì)照樣品漏孔兩端的壓力差或濃度差，使氣體從漏孔的進(jìn)氣端向出口端流動(dòng)，產(chǎn)生漏率。漏率的影響因素包括氣體類(lèi)型、入口端壓力、出口端壓力以及氣體的溫度等。使用氣體流量法標(biāo)定漏孔孔徑時(shí)要求溫度為（23±5）℃，標(biāo)定過(guò)程中溫度波動(dòng)不超過(guò)1℃；濕度不大于 85%RH；大氣壓力（80-106）kPa；標(biāo)定設(shè)備周?chē)鸁o(wú)熱源、震動(dòng)等外界干擾。每個(gè)陽(yáng)性對(duì)照樣品標(biāo)定應(yīng)不少于 3 次，根據(jù)氣體流量、入口端壓力、出口端壓力和溫度，計(jì)算微孔漏率、孔徑。在計(jì)算孔徑時(shí)，應(yīng)充分考慮通過(guò)漏孔的氣體流動(dòng)狀態(tài)，包括粘滯流、分子流、粘滯-分子流三種狀態(tài)，對(duì)待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品的氣體流動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行判定后，選擇合適、科學(xué)的轉(zhuǎn)換公式進(jìn)行泄漏孔徑的計(jì)算。取 3 組數(shù)據(jù)的平均值作為最后的標(biāo)定結(jié)果，并計(jì)算不確定度。除直接測(cè)定外，也可依次測(cè)定待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品和標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的漏率，標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的漏孔孔徑應(yīng)與待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品漏孔孔徑相近，通過(guò)轉(zhuǎn)換計(jì)算待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品的泄漏孔徑，并計(jì)算不確定度。每個(gè)陽(yáng)性對(duì)照樣品的不確定度是由漏率產(chǎn)生的不確定度（如流量測(cè)量不確定度、氣流溫度測(cè)量不確定度、入口端壓力測(cè)量不確定度、出口端壓力測(cè)量不確定度或標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的不確定度等）與穩(wěn)定性引入的不確定度等綜合決定，對(duì)于部分標(biāo)定的樣品，例如毛細(xì)管，不確定度還包括均勻性引入的不確定度。

（2）顯微鏡測(cè)定法

顯微鏡測(cè)定法標(biāo)定的孔徑為表觀孔徑。測(cè)定時(shí)，應(yīng)使用可以準(zhǔn)確測(cè)量微米或納米級(jí)別長(zhǎng)度的顯微鏡，且內(nèi)置標(biāo)尺要求經(jīng)過(guò)準(zhǔn)確計(jì)量。測(cè)定時(shí)，可在聚焦后直接測(cè)定孔徑。也可同時(shí)測(cè)定待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品和標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品，通過(guò)轉(zhuǎn)換計(jì)算待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品的泄漏孔徑，標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的漏孔孔徑應(yīng)與待測(cè)陽(yáng)性對(duì)照樣品漏孔孔徑相近。應(yīng)測(cè)量至少 3 個(gè)孔徑，取平均值，并計(jì)算不確定度。

3.陽(yáng)性對(duì)照樣品的使用

（1）在對(duì)一種包裝系統(tǒng)進(jìn)行密封性檢測(cè)和密封性檢測(cè)方法之間關(guān)聯(lián)性研究時(shí)，應(yīng)選擇一系列不同孔徑的陽(yáng)性對(duì)照樣品，且均為同一種方法制備與標(biāo)定漏孔孔徑的陽(yáng)性對(duì)照樣品，以保證不同漏孔孔徑之間的可比性，并在結(jié)果表示中予以說(shuō)明。

（2）對(duì)于在包裝系統(tǒng)上引入外加組件制造的漏孔，如微滴管、毛細(xì)管、微孔片等方式制備的漏孔，由于液體流經(jīng)這些外加組件受到許多因素的影響，如液體表面張力、液體黏度、表面接觸角、顆粒堵塞以及管壁和管端處理等，并且微生物的侵入更多地依賴(lài)于管內(nèi)液體的存在，而不僅僅依賴(lài)于管徑提供的物理障礙或生長(zhǎng)條件。在使用時(shí)，為盡可能模擬真實(shí)的泄漏，應(yīng)避免使用長(zhǎng)度較長(zhǎng)、漏孔較大的組件，且確保外加組件不接觸包裝系統(tǒng)其他部分，以盡可能模擬真實(shí)泄漏。

（3）陽(yáng)性對(duì)照樣品的漏孔位置不一樣，可能會(huì)產(chǎn)生不同的檢測(cè)結(jié)果，此時(shí)應(yīng)根據(jù)檢測(cè)方法與藥品的特點(diǎn)，分別使用不同位置漏孔的陽(yáng)性對(duì)照樣品進(jìn)行方法建立與驗(yàn)證，或根據(jù)包裝系統(tǒng)自身特點(diǎn)、安全風(fēng)險(xiǎn)選擇代表性位置漏孔進(jìn)行驗(yàn)證，以保證包裝系統(tǒng)不同泄漏方式均可被檢測(cè)。

（4）若檢測(cè)方法涉及大漏與微漏，則陽(yáng)性對(duì)照樣品應(yīng)分別滿足大漏閾值試驗(yàn)要求和微漏閾值試驗(yàn)要求。

（5）檢測(cè)儀器配置的微型流量計(jì)或儀器配制漏孔，經(jīng)計(jì)量后，在打開(kāi)狀態(tài)下產(chǎn)生的與已知泄漏孔徑的陽(yáng)性對(duì)照樣品相當(dāng)?shù)男孤┝炕蛘呗┞剩傻韧暈殛?yáng)性對(duì)照樣品，但僅可應(yīng)用于方法的開(kāi)發(fā)與部分驗(yàn)證中。在系統(tǒng)適用性、靈敏度等驗(yàn)證中，應(yīng)使用根據(jù)本指導(dǎo)原則制備和標(biāo)定的陽(yáng)性對(duì)照樣品。

（6）陽(yáng)性對(duì)照樣品應(yīng)定期檢查，防止環(huán)境污染等因素引起孔徑的變化。當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照樣品非本地制備時(shí)，應(yīng)考慮運(yùn)輸條件、環(huán)境溫度、濕度等對(duì)泄漏孔徑的影響，選擇合適的陽(yáng)性對(duì)照樣品制備方式，并定期標(biāo)定。

來(lái)源:CDE