無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案公示稿（第二次）

9628 無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則 

本指導(dǎo)原則重點(diǎn)闡述無菌藥品無孔包裝系統(tǒng)的泄漏方式、泄漏風(fēng)險(xiǎn)、密封性試驗(yàn)方法選擇、方法驗(yàn)證和結(jié)果評價(jià)等相關(guān)要求，為無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性研究和評價(jià)提供指導(dǎo)。包裝系統(tǒng)密封性（Package integrity），又稱容器密閉系統(tǒng)密封性（Container–closure integrity，CCI），是指包裝系統(tǒng)能夠防止內(nèi)容物損失，阻止微生物及可能影響藥品質(zhì)量的氣體或其他物質(zhì)的進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)（Package integrity test），又稱容器密閉系統(tǒng)密封性試驗(yàn)（Container–closure integrity test, CCIT）或包裝系統(tǒng)的泄漏試驗(yàn)（Package leak test），指檢測存在破裂或縫隙的包裝系統(tǒng)產(chǎn)生任何泄漏的試驗(yàn)（包括理化或微生物試驗(yàn)方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

包裝密封質(zhì)量檢測（Package seal quality test）是用于表征和監(jiān)控與包裝的密封有關(guān)的參數(shù)質(zhì)量和一致性的檢測，包裝的密封質(zhì)量可能影響包裝保持完整性的能力。

最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）指特定產(chǎn)品包裝所能允許的最大泄漏率（或泄漏尺寸），該泄漏率（或泄漏尺寸）不影響產(chǎn)品質(zhì)量，也不會對產(chǎn)品安全構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。

固有包裝完整性（Inherent package integrity）指采用無缺陷包裝組件組裝完好的容器密閉系統(tǒng)的泄漏率（或泄漏尺寸），可以衡量容器密閉系統(tǒng)的密封完整性。可接受的固有包裝完整性應(yīng)符合特定產(chǎn)品包裝最大允許泄漏限度。

確定性泄漏試驗(yàn)方法（Deterministic leak test method）在確定性泄漏試驗(yàn)方法中，要檢測的泄漏是基于一系列可預(yù)見的事件。確定性泄漏試驗(yàn)是基于容易控制和監(jiān)測的理化技術(shù)，獲得客觀的定量數(shù)據(jù)。

概率性泄漏試驗(yàn)方法（Probabilistic leak test method）與確定性泄漏試驗(yàn)方法相反，具有隨機(jī)的特點(diǎn)。概率試驗(yàn)取決于一系列連續(xù)和/或同時(shí)發(fā)生的事件，每個(gè)事件均與由概率分布表述的隨機(jī)結(jié)果相關(guān)，因此結(jié)果具有不確定性，需要大的樣本量和嚴(yán)格的試驗(yàn)條件控制，以獲得有意義的結(jié)果。

陰性對照（Negative control）是無已知泄漏的包裝，是泄漏試驗(yàn)方法建立和驗(yàn)證中采用正常工藝組裝組件的最佳包裝。陰性對照在產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)中應(yīng)可重現(xiàn)。模具控制樣品（Master）是模擬實(shí)際包裝的形狀和設(shè)計(jì)而制作的包裝原型、模型或樣板。可由實(shí)心塑料或金屬制成，或者只是一個(gè)特定的密封容器單元。用于模擬無泄漏的包裝，通常用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以驗(yàn)證儀器性能。

陽性對照（Positive control）指具有已知故意缺陷的包裝，用于泄漏試驗(yàn)方法建立和驗(yàn)證研究。陽性對照應(yīng)在包裝系統(tǒng)構(gòu)造、組裝和組件加工的材料方面與陰性對照一致。泄漏（Leakage）是物質(zhì)（固體、液體或氣體）通過包裝壁上的破損處或通過包裝組件之間的間隙進(jìn)入或逃逸。

氣體泄漏率（Gaseous leakage rate）是在特定溫度和絕對壓力或濃度差條件下通過泄漏路徑的氣體流速（以質(zhì)量或體積為單位）的量度。泄漏率的大小是壓力乘以體積再除以時(shí)間。

如國際標(biāo)準(zhǔn)單位（SI）是帕斯卡立方米每秒（Pa·m3·s 39 -1），其他常用測量單位包括標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每秒（std·cm3·s-1 或 sccs）和毫巴升每秒（mbar·L·s 40 ?1）。

 一、泄漏方式及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

包裝系統(tǒng)的密封性可實(shí)現(xiàn)對藥品的保護(hù)作用，藥品包裝系統(tǒng)都應(yīng)關(guān)注泄漏對藥品質(zhì)量的影響，不同的泄漏表現(xiàn)造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也可能有所不同（見表 1），對于藥品有無菌要求的包裝系統(tǒng)更需要關(guān)注包裝系統(tǒng)密封性對藥品質(zhì)量的影響。滲透一般指流體（如氣體）進(jìn)入、通過和流出無孔包裝壁的過程，只有小部分分子能夠通過屏障，其與泄漏不同,主要與材料本身的阻隔性能有關(guān)，故不在本指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。

表 1.泄漏產(chǎn)生的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

二、包裝密封質(zhì)量檢測

包裝密封質(zhì)量與封口性能是否符合質(zhì)量要求限度有關(guān)，如袋的熱合強(qiáng)度。通過密封質(zhì)量檢測確保密封屬性、包裝材料、包裝組件和/或組裝過程始終保持在確定的范圍內(nèi)，可表征包裝封口的質(zhì)量，監(jiān)控工藝參數(shù)的一致性，進(jìn)一步保證包裝系統(tǒng)的密封性。

密封質(zhì)量檢測不能替代包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)，滿足密封質(zhì)量要求的包裝可能仍然存在缺陷導(dǎo)致泄漏，如密封強(qiáng)度滿足要求的軟袋包裝系統(tǒng)可能因?yàn)榇w上的穿孔而發(fā)生泄漏。密封質(zhì)量檢測結(jié)果可以提供包裝系統(tǒng)密封特性的有關(guān)信息，控制密封質(zhì)量有助于保證包裝系統(tǒng)密封性。密封質(zhì)量檢測和包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)結(jié)合起來可進(jìn)一步確保包裝系統(tǒng)的密封性。

根據(jù)不同的密封方式，常用的密封質(zhì)量檢測方法有以下幾種：

（1）扭矩檢測，即測量將螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來考察密封性能；

（2）爆破強(qiáng)度試驗(yàn)；

（3）密封強(qiáng)度試驗(yàn)，即測量剝離熱封部位兩個(gè)粘合面所需的力；

（4）殘余密封力（RSF）檢測，即彈性體密封件施加到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測量；

（5）超聲波檢查法，通過超聲信號傳遞到包裝或物品的密封區(qū)域后，其信號強(qiáng)度的變化來檢查其密封質(zhì)量等，方法可見

三、產(chǎn)品生命周期中包裝系統(tǒng)的密封性研究

對包裝系統(tǒng)密封性的考察和監(jiān)測應(yīng)從產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理角度出發(fā)，貫穿產(chǎn)品的生命周期（參見圖 1）。包裝系統(tǒng)密封性的保證不是僅僅通過最終產(chǎn)品抽樣檢查或在線檢查控制，還與包裝系統(tǒng)/組件的設(shè)計(jì)、選擇、生產(chǎn)，產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制，貯藏運(yùn)輸管理等有關(guān)。從包裝系統(tǒng)用途出發(fā)，在包裝系統(tǒng)/組件的開發(fā)和加工及組裝驗(yàn)證階段，需確定包裝系統(tǒng)的固有包裝完整性，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，應(yīng)關(guān)注組件選擇的匹配性以及工藝參數(shù)的設(shè)定和優(yōu)化；在產(chǎn)品的生產(chǎn)階段，當(dāng)產(chǎn)品、包裝設(shè)計(jì)、包裝材料或生產(chǎn)/加工條件發(fā)生變更時(shí),需考慮密封性的重新評價(jià)并在變更實(shí)施前完成風(fēng)險(xiǎn)評估；在藥品穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢測替代，監(jiān)測產(chǎn)品貯存過程中的質(zhì)量變化。在產(chǎn)品生命周期中的各個(gè)階段不斷積累密封性評估和控制的知識、歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，制定有效的密封性控制策略，有利于持續(xù)可靠地確保密封性符合預(yù)期要求。

四、密封性試驗(yàn)方法

包裝系統(tǒng)的密封性試驗(yàn)方法可按照不同的分類方式進(jìn)行分類：

（1）根據(jù)試驗(yàn)技術(shù)不同可分為理化方法和微生物方法。

（2）根據(jù)試驗(yàn)方法產(chǎn)生的結(jié)果是定量結(jié)果（可進(jìn)行客觀分析）還是基于對試驗(yàn)樣品的特定質(zhì)量、屬性或特征的主觀觀察可分為定量方法和定性方法。

（3）根據(jù)試驗(yàn)方法對包裝系統(tǒng)破壞與否可分為破壞性和非破壞性方法：破壞性試驗(yàn)方法會損壞試驗(yàn)樣品，產(chǎn)品不可回收使用，如微生物挑戰(zhàn)法等；非破壞性方法（無損檢測）不破壞產(chǎn)品，如質(zhì)量提取法、真空衰減法等。
  （4）根據(jù)試驗(yàn)方法的取樣方式可分為離線和在線方法：離線方法是對非生產(chǎn)線上的產(chǎn)品進(jìn)行取樣考察，可使用非破壞性或破壞性方法。在線方法是對整批產(chǎn)品在連續(xù)填充和密封產(chǎn)品的包裝制造過程中進(jìn)行,應(yīng)使用非破壞性方法。兩者比較而言，離線方法的檢測時(shí)間一般較在線方法的檢測時(shí)間長,比在線試驗(yàn)方法更靈敏。在線方法可以即時(shí)反饋檢測結(jié)果，需要時(shí)，可實(shí)時(shí)在線校正相關(guān)參數(shù)，更好地保證所有包裝系統(tǒng)的密封性。

（5）根據(jù)試驗(yàn)樣品的結(jié)果是否為隨機(jī)事件可分為確定性試驗(yàn)方法和概率性試驗(yàn)方法。常用方法見表 2。方法具體原理、設(shè)備、操作等見本指導(dǎo)原則附 1 到附 10。

五、密封性試驗(yàn)方法的選擇

1.方法的選擇因素

（1）包裝系統(tǒng)內(nèi)容物的特性根據(jù)包裝系統(tǒng)內(nèi)容物的特性，對密封性試驗(yàn)方法進(jìn)行選擇。如真空衰減法要求產(chǎn)品不能堵塞泄漏通道；高壓放電法要求內(nèi)容物為液體、不易燃且比包裝更具導(dǎo)電性；示蹤液試驗(yàn)法要求內(nèi)容物必須與液體示蹤劑兼容，內(nèi)容物不得堵塞泄漏路徑；采用液下氣泡法時(shí)，泄漏位置必須有氣體存留，無顆粒物堵塞泄漏路徑；采用質(zhì)量提取法時(shí)固體藥品包裝中需要有一定量的頂空氣體，產(chǎn)品無顆粒物堵塞泄漏路徑；采用激光頂空分析試驗(yàn)法時(shí)，藥品包裝中存在頂空氣體。此外不同的方法其靈敏度各異，還需結(jié)合不同藥品質(zhì)量控制要求來選擇適宜的方法。 

（2）包裝系統(tǒng)中組件材料的影響對剛性材料，如玻璃包裝系統(tǒng)，可以承受不同壓力或真空挑戰(zhàn)試驗(yàn),適用的方法有真空衰減試驗(yàn)法、質(zhì)量提取試驗(yàn)法、壓力衰減試驗(yàn)法、示蹤氣體試驗(yàn)法、示蹤液試驗(yàn)法等。而對于塑料袋這類包裝系統(tǒng)，由于其材質(zhì)在壓差下可能發(fā)生變形，所以在使用壓差原理的方法時(shí)，需要考慮采用特殊工具進(jìn)行限位，使柔性包裝具有約束機(jī)制，防止包裝承受不同壓力時(shí)發(fā)生 蠕變或破裂導(dǎo)致密封被破壞。透明或半透明包裝可透射激光, 也可開展目視檢查,故可采用激光頂空分析試驗(yàn)法或示蹤液試驗(yàn)法進(jìn)行檢測。采用質(zhì)量提取或真空衰減試驗(yàn)時(shí)，在真空試驗(yàn)條件下,需考慮有些塑料包裝系統(tǒng)或含彈性體組件的包裝材料，可能會釋放揮發(fā)物,從而產(chǎn)生誤判。對于一些阻隔性能較差的包裝材料，采用示蹤氣體試驗(yàn)法檢測時(shí)，也可能由于材料的氣體滲透對結(jié)果產(chǎn)生干擾。

（3）包裝系統(tǒng)中組件的固定性

不同包裝系統(tǒng)組件的配合，有些是固定的（如塑料輸液袋包裝的接口和組合蓋）；有些在外力作用下可發(fā)生移動（如預(yù)灌封注射器的柱塞等）。所以選擇的密封性試驗(yàn)方法如果需在不同壓力條件進(jìn)行試驗(yàn)（如示蹤液體試驗(yàn)法、壓力衰減試驗(yàn)法、真空衰減試驗(yàn)法、質(zhì)量提取試驗(yàn)法），就需要對移動組件進(jìn)行固定防止位移，保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

（4）包裝系統(tǒng)中組件的密封類型

包裝組件的密封類型按照密封機(jī)理分為物理配合和理化結(jié)合兩種。根據(jù)不同的密封類型可能產(chǎn)生的泄漏風(fēng)險(xiǎn)不同，可結(jié)合不同方法的特點(diǎn)進(jìn)行選擇。物理配合密封是通過表面材料不同的兩種組件通過擠壓等方式緊密配合實(shí)現(xiàn)密封，如活塞插入注射器針筒內(nèi)的緊密配合、彈性密封件塞入注射劑瓶瓶口等。物理密封不是兩者結(jié)合在一起,即使密閉良好的組件之間也可能存在微小的縫隙從而產(chǎn)生液體泄漏、微生物侵入或氣漏，但是通過適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和組裝，物理配合密封也可以防止這些泄漏。理化結(jié)合密封是表面相似或不同的兩個(gè)材料通過熔融等方式實(shí)現(xiàn)密封，如玻璃或塑料安瓿是單一材質(zhì)熔封成型，塑料軟袋是膜材通過熱焊或超聲焊接工藝完成熔封。這種方式可以有效防止液體泄漏和微生物侵入,但仍可能出現(xiàn)氣體泄漏。

 2.密封性試驗(yàn)方法的選擇

選擇密封性試驗(yàn)方法時(shí)，首先考慮包裝內(nèi)容物的特性，此外包裝的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)、包裝系統(tǒng)的材料、包裝系統(tǒng)的密封類型以及最大允許泄漏限度等均會對方法的選擇產(chǎn)生不同的影響，表 2 可為常用的密封性試驗(yàn)方法選擇提供參考。本表中泄漏檢測限作為方法選擇時(shí)參考，實(shí)際泄漏檢測限會隨產(chǎn)品包裝系統(tǒng)、檢測儀器、檢測方法參數(shù)設(shè)定和樣品制備等不同而變化。

表2 密封性試驗(yàn)方法選擇

六、密封性試驗(yàn)方法驗(yàn)證

 密封性試驗(yàn)方法驗(yàn)證是為了證明針對不同包裝形式和包裝內(nèi)容物，選用的試驗(yàn)方法滿足相應(yīng)的檢測要求，尤其需關(guān)注方法靈敏度的考察，明確方法的檢出能力。在方法驗(yàn)證之前進(jìn)行儀器/設(shè)備確認(rèn)，包括儀器/設(shè)備的功能評估以及使用適當(dāng)?shù)男?zhǔn)工具或標(biāo)準(zhǔn)品來模擬泄漏檢測條件，確定儀器/設(shè)備的檢測能力。考慮到包裝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、組件材料以及內(nèi)容物等對試驗(yàn)結(jié)果的影響，在方法建立和驗(yàn)證中應(yīng)設(shè)計(jì)和運(yùn)用陽性對照以及陰性對照樣品。陽性對照樣品、陰性對照樣品與試驗(yàn)樣品具有相同的包裝系統(tǒng)。陽性對照樣品通過適宜的陽性對照樣品制備方式制備（參照本指導(dǎo)原則附12），一般應(yīng)制備至少 3 個(gè)不同尺寸孔徑的陽性對照樣品進(jìn)行試驗(yàn)。適用時(shí)，方法建立和驗(yàn)證中也可采用模具控制樣品。

方法驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合方法的不同特點(diǎn)和預(yù)期用途開展，以下為方法驗(yàn)證一般考察內(nèi)容，可結(jié)合不同方法特點(diǎn)開展（見本指導(dǎo)原則所附各方法）。

1.專屬性 指存在可能引起誤判的干擾因素時(shí),該方法能準(zhǔn)確區(qū)分包裝是否泄漏的能力。

2.準(zhǔn)確度 是正確區(qū)分泄漏超過聲稱檢測限的包裝與泄漏低于此限的包裝（即不泄漏）的能力。

3.精密度 指該方法產(chǎn)生可靠,可重復(fù)數(shù)據(jù)的能力。在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測定相同樣品所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性。同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室考察隨機(jī)變動因素下（如不同日期、不同人員、采用不同儀器）測得結(jié)果之間的精密度稱為中間精密度。在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員獲得樣品測定結(jié)果之間的精密度稱為重現(xiàn)性。

4.檢測限 指對于給定包裝系統(tǒng)，該泄漏試驗(yàn)方法能夠可靠檢出的最小泄漏率（或泄漏尺寸），又稱檢出限。

5.定量限 指一個(gè)泄漏試驗(yàn)方法在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，在可接受的準(zhǔn)確度和精密度范圍內(nèi)能確定的最小泄漏率或泄漏尺寸，且測定結(jié)果符合準(zhǔn)確度和精密度要求。

6.線性 指試驗(yàn)結(jié)果與泄漏大小或泄漏率成比例關(guān)系的能力。不同的方法其線性要求不同。

7.范圍 指特定泄漏試驗(yàn)方法在適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度和精密度水平下,可檢出的最小和最大漏孔（或泄漏率）的區(qū)間。不同的泄漏試驗(yàn)方法適用范圍不同。

8.耐用性 指在方法參數(shù)有刻意的小變化時(shí),該方法能夠準(zhǔn)確識別泄漏與非泄漏包裝的能力,提示方法正常使用期間的適用性。

七、密封性試驗(yàn)方法系統(tǒng)適用性

系統(tǒng)適用性是指在當(dāng)前試驗(yàn)環(huán)境下，設(shè)施、設(shè)備以及方法是否能夠滿足預(yù)期檢測需求。確保泄漏試驗(yàn)方法所有可能產(chǎn)生變化或影響試驗(yàn)結(jié)果的因素（如儀器、分析人員、試驗(yàn)樣品制備步驟和試驗(yàn)環(huán)境）被充分控制,并維持方法穩(wěn)健和耐用的一種方式。通過系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，確認(rèn)泄漏試驗(yàn)方法和所有可能影響試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因素均被正確控制,并在方法實(shí)施前預(yù)先設(shè)定。系統(tǒng)適用性對于所有泄漏試驗(yàn)方法都很重要。

八、密封性試驗(yàn)樣品

開展包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)時(shí)，可根據(jù)產(chǎn)品生命周期不同階段的要求，結(jié)合擬用方法的特點(diǎn)、藥品及包裝特性以及批生產(chǎn)規(guī)模等，結(jié)合既往藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制的經(jīng)驗(yàn)，如驗(yàn)證階段工藝控制的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果以及產(chǎn)品正常生產(chǎn)時(shí)質(zhì)量趨勢的分析情況等，基于風(fēng)險(xiǎn)控制科學(xué)制定密封性試驗(yàn)的試驗(yàn)樣品取樣量及抽樣方案。

九、密封性試驗(yàn)結(jié)果評估

對大多數(shù)包裝類型而言,即使是配合很好的密閉系統(tǒng),也會存在一定的氣體泄漏，所以評估包裝系統(tǒng)密封性的實(shí)際意義是考察最大允許泄漏限度是否可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。應(yīng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度，最大允許泄漏限度與藥品質(zhì)量要求密切相關(guān)，同時(shí)需考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝、貯藏、配送和使用情況對包裝系統(tǒng)密封性的潛在影響。對特定的產(chǎn)品包裝系統(tǒng)，需考慮密封性缺陷大小/類型，以及與微生物侵入和/或液體通過風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,建立有意義的最大允許泄漏限度。如果包裝系統(tǒng)的泄漏不大于最大允許泄漏限度，可認(rèn)為包裝具有良好的密封性。考察包裝系統(tǒng)最大允許泄漏限度時(shí)可根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量的要求，按以下類別考慮。

1.須保持產(chǎn)品無菌和內(nèi)容物組分含量不變，但無需保證頂空氣體組分不變。該類產(chǎn)品最大允許泄漏限度的控制主要與內(nèi)容物組分流失、外部固體、液體的進(jìn)入以及微生物的污染有關(guān)。有研究表明，一定條件下，剛性包裝的液體挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，包裝存在標(biāo)稱直徑約0.1μm的漏孔時(shí)，液體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)較小，存在標(biāo)稱直徑約0.3μm的泄漏孔徑時(shí)開始出現(xiàn)微生物侵入風(fēng)險(xiǎn)。基于此研究結(jié)果，采用氦質(zhì)譜（真空模式）檢查剛性包裝獲得的最大允許泄漏限度小于6×10 185 -6mbar·L/s時(shí)，相當(dāng)于存在標(biāo)稱直徑0.1-0.3μm的漏孔，微生物侵入的概率小于0.10，可保證較低的微生物侵入和液體泄漏風(fēng)險(xiǎn)，可不進(jìn)行流失，產(chǎn)品受到外部液體、固體物質(zhì)或微生物污染,還必須能保持頂空氣體的組成不變（如真空包裝或充氮產(chǎn)品等）。產(chǎn)品的最大允許泄漏限度可根據(jù)最大允許包裝頂空氣體含量或壓力隨時(shí)間變化趨勢來確定,必要時(shí)還需考慮滲透帶來的影響。

2.須保持產(chǎn)品無菌、內(nèi)容物和頂空氣體組分不變。這類產(chǎn)品的包裝不僅要防止產(chǎn)品組分流失，產(chǎn)品受到外部液體、固體物質(zhì)或微生物污染,還必須能保持頂空氣體的組成不變（如真空包裝或充氮產(chǎn)品等）。產(chǎn)品的最大允許泄漏限度可根據(jù)最大允許包裝頂空氣體含量或壓力隨時(shí)間變化趨勢來確定,必要時(shí)還需考慮滲透帶來的影響。

3.多次使用的無菌產(chǎn)品。這類產(chǎn)品為多劑量包裝，可能采用過濾器、活塞或其他組件，防止產(chǎn)品使用及兩次使用之間微生物侵入和產(chǎn)品泄漏風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。如注射劑產(chǎn)品的彈性密封件，注射針穿刺使用后,其具有的自密封性可以在穿刺后對藥品提供再保護(hù)，以確保其使用期間產(chǎn)品損失和微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)降到最低；多劑量眼用制劑包裝封口設(shè)計(jì)有過濾器、塞子等，允許產(chǎn)品使用的同時(shí)限制微生物進(jìn)入和產(chǎn)品泄漏。此類產(chǎn)品的最大允許泄漏限度可根據(jù)微生物侵入風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防產(chǎn)品損失和產(chǎn)品質(zhì)量要求等確定。上述 1、2 類產(chǎn)品包裝的密封性要求也適用于多次使用的無菌產(chǎn)品。

不同的密封性試驗(yàn)方法在適用范圍、檢測限等方面不盡相同，沒有一種泄漏試驗(yàn)方法可適用于所有包裝系統(tǒng)，對不同的藥品及包裝系統(tǒng)，需結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行方法選擇。對包裝系統(tǒng)密封性的評價(jià)包括但不限于密封性試驗(yàn)結(jié)果，還應(yīng)結(jié)合包裝系統(tǒng)組件構(gòu)成和工藝特點(diǎn)，生產(chǎn)時(shí)工藝控制的統(tǒng)計(jì)結(jié)果和質(zhì)量趨勢分析來綜合評價(jià)。

來源：CDE 

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