真空衰減試驗法

真空衰減試驗法原理是通過測量內(nèi)含試驗樣品的閉合測試腔中的壓力上升（真空度下降），以確定包裝系統(tǒng)是否發(fā)生泄漏，這些泄漏會導(dǎo)致藥品包裝系統(tǒng)的密封完整性失效。本法適用于無孔，剛性或柔性包裝系統(tǒng)，如注射劑用玻璃瓶系統(tǒng)、玻璃安瓿、輸液用軟袋等，該包裝系統(tǒng)可以是具有頂空氣或充有液體的包裝，不適用于藥品堵塞包裝系統(tǒng)漏孔的情況。

本法可實現(xiàn)藥品包裝系統(tǒng)密封性的離線和在線檢測。

儀器裝置

真空衰減泄漏檢測儀器通常包括真空衰減測試系統(tǒng)，與測試系統(tǒng)相連的測試腔，流量計或不同孔徑的標(biāo)準(zhǔn)漏孔/標(biāo)準(zhǔn)泄漏件。真空衰減測試系統(tǒng)包含真空源和壓力傳感器，真空源用于在檢測開始時在測試腔內(nèi)建立所需的真空，絕對壓力傳感器（絕壓或表壓）可以與另一個差壓傳感器結(jié)合，前者用來監(jiān)測真空度，后者用來監(jiān)測在檢測周期內(nèi)壓力隨時間的變化。不同的泄漏檢測儀器，基于包裝類型（如剛性或柔性、透氣或非透氣）和檢測所需的真空度，可能使用不同類型的壓力傳感器或其組合。

測試腔是由一個用于容納供試包裝的下腔體和用于閉合測試腔的上腔體組成的，也可在內(nèi)部增加套筒等組件，以提高腔體的適用性。圖 2 給出了非透氣硬質(zhì)包裝（注射劑瓶）測試腔體圖示。測試腔的下半部分其尺寸設(shè)計成緊密貼合供試包裝的外形，同時也要使氣體易于環(huán)繞供試包裝流動。如果氣流不能環(huán)繞包裝流動，漏孔會被堵塞。相反，測試腔和試驗樣品之間的間隙越大，檢漏靈敏度越差，因為在較大的測試腔體中，來自包裝泄漏的真空衰減將會變小。測試腔的上腔體應(yīng)能與下腔體嚴(yán)實地密封閉合。用于測試柔性包裝或具有非固定組件包裝的測試腔應(yīng)能限制包裝膨脹或移動。

在線檢測的儀器裝置還包括樣品傳送裝置、不合格樣品剔除裝置、控制面板等。測試腔體為滿足在線檢測要求，可與離線測試腔體的結(jié)構(gòu)形式有差別。

對照樣品

對照樣品包括陽性對照樣品與陰性對照樣品，相關(guān)要求見本指導(dǎo)原則“六、密封性試驗

方法驗證”項下內(nèi)容及“附 12 陽性對照樣品的制備與標(biāo)定”。

試驗樣品

試驗樣品要求見本指導(dǎo)原則“八、密封性試驗樣品”項下內(nèi)容。含標(biāo)簽和/或粘膠類樣品應(yīng)先去除標(biāo)簽保持瓶身清潔無遮擋。

測定法

檢測環(huán)境中的水分可能在較高的真空度下?lián)]發(fā)進(jìn)而影響檢測結(jié)果，檢測時應(yīng)控制并記錄試驗環(huán)境，避免在較高濕度下完成檢測。

1. 離線測定

（1）測試參數(shù)

真空衰減法的測試參數(shù)通常包括壓力參數(shù)和時間參數(shù)，壓力參數(shù)通常包括目標(biāo)真空、參考真空、參考真空衰減，時間參數(shù)通常包括單個循環(huán)或多個循環(huán)的抽真空時間、平衡時間和測試時間，可通過檢測陰性和不同泄漏孔徑的陽性對照樣品，結(jié)合產(chǎn)品、包裝形式以及檢測目的，確定方法的壓力和時間參數(shù)。

（2）方法驗證

專屬性：在相同條件下測定陰性對照樣品和內(nèi)含藥品的陽性對照樣品，確保所有樣品可以 100%識別，以驗證方法的專屬性。

準(zhǔn)確度：在相同條件下測定陰性和陽性對照樣品，通過對陰性對照樣品和陽性對照樣品做出正確判斷的樣品量占總樣品量的百分比來反映準(zhǔn)確度，陰性對照樣品應(yīng)為通過，陽性對照樣品應(yīng)為不通過。精密度：1）重復(fù)性：在相同條件下，由同一個分析人員重復(fù)測定均勻的試驗樣品群（包含陰性對照樣品和陽性對照樣品），記錄每個樣品的平均值和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差；2）中間精密度：在不同時間由不同試驗人員重復(fù)測定均勻的試驗樣品群（包含陰性對照樣品和陽性對照樣品），記錄每個樣品的平均值和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。

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檢測限：測試陰性和陽性對照，并將陰性對照樣品和陽性對照樣品的讀數(shù)進(jìn)行比較，該方法能檢出的陽性對照樣品的最小孔徑即為檢測限。線性：腔體內(nèi)放入陰性對照樣品，調(diào)節(jié)流量計的流量，記錄不同流量的真空衰減值，或直接用不同孔徑分布的陽性對照樣品放入腔體測試，經(jīng)計算得出線性方程。

耐用性：改變測試時間或其他測試參數(shù)，考察方法在參數(shù)微小改變的情況下準(zhǔn)確區(qū)分陰性對照樣品和陽性對照樣品的能力。如可通過設(shè)定測試時間為 9.5 和 10.5 秒，來驗證該方法測試時間 10 秒的耐用性。

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（3）系統(tǒng)適用性試驗

取陰性對照樣品和方法檢測限對應(yīng)泄漏孔徑的陽性對照樣品，放入測試腔內(nèi)并閉合測試腔，應(yīng)能完全區(qū)分陰性對照樣品與陽性對照樣品。

（4）試驗樣品的測定

取試驗樣品依次放入測試腔內(nèi)并閉合測試腔，開始測試，記錄測試結(jié)果。

2. 在線測定

（1）方法建立、方法驗證：將陰性對照樣品、陽性對照樣品依次放到樣品傳送裝置上，參考離線測定，完成方法的建立和驗證。

（2）系統(tǒng)適用性試驗

取陰性對照樣品和方法檢測限對應(yīng)泄漏孔徑的陽性對照樣品放在傳送裝置上，依次測定，陰性對照樣品與陽性對照樣品應(yīng)能完全區(qū)分。

（3）試驗樣品的測定

將試驗樣品置于樣品傳送裝置上，完成對試驗樣品的在線檢測。

結(jié)果表示

離線檢測：根據(jù)所建立方法能夠穩(wěn)定檢測到包裝系統(tǒng)泄漏的最小泄漏孔徑，對試驗樣品進(jìn)行結(jié)果表示。若試驗樣品的檢測值小于具有最小泄漏孔徑的陽性對照樣品的檢測值時，表示為通過（Pass）；若試驗樣品的檢測值大于等于具有最小泄漏孔徑的陽性對照樣品的檢測值時，表示為不通過（Fail）。

在線檢測：試驗樣品的測試結(jié)果與預(yù)先確定的閾值進(jìn)行比較，低于閾值則試驗樣品通過，高于閾值則試驗樣品不通過。