附件：藥包材微生物檢測指導原則公示稿（第二次）

9627 藥包材微生物檢測指導原則

本指導原則為藥包材（主要針對直接接觸藥品的包裝材料和容器）成品質量控制中微生物檢測項目設置、方法建立、接受標準以及檢測頻次等提供指導。

1 檢測項目

藥包材的微生物控制對于控制藥品微生物污染具有重要意義。藥包材成品的微生物檢測項目一 般包括無菌、生物負載和微生物限度。無菌藥包材一般直接用于無菌工藝生產的無菌藥品，藥包材生產企業應對滅菌工藝進行充分驗證，并按已驗證的工藝進行精確控制，確保每批放行產品的無菌性。藥包材生產企業宜在企業標準中對無菌藥包材成品設置無菌項目，并嚴格按照放行規程進行產品放行。

用于無菌藥品的非無菌藥包材，生物負載測定是對其存活微生物總數進行測定的過程，生物負載測定數據有助于藥品生產企業清洗和/或滅菌工藝的開發、驗證和常規控制。是否要對藥包材成品設置生物負載測定項目，一般由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。供需雙方宜基于質量風險管理的要求，根據產品特性、污染控制措施、歷史數據等綜合評估生物負載測定的必要性。需要指出的是，根據生物負載數據的具體使用目的，在進行生物負載測定的基礎上，有時還需對生物負載進行進一步微生物鑒定。基于風險的微生物菌群評估方法對于確保產品質量至關重要。

用于非無菌藥品的非無菌藥包材，是否要對藥包材成品設置微生物限度項目，一般由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。可參考ICH Q6A等國內外相關技術指導原則評估微生物限度檢查的必要性。

2 檢測方法

本指導原則規定的檢測方法是以微生物繁殖為基礎的傳統培養方法。隨著微生物分析技術的迅速發展，一些快速或實時檢測技術可引入到微生物質量控制中。在采用新檢測技術時，應根據不同應用場景參考藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則（指導原則9201）等國內外相關指導原則進行替代方法的驗證。

2.1 無菌檢查

藥包材無菌檢查可參照無菌檢查法（通則 1101）進行。檢驗數量一般參照無菌檢查法（通則 1101）中的“醫療器械”。無菌藥包材需要在潔凈區內參與藥品的無菌加工，一般需對供試品的內外表面進行無菌檢查。鑒于藥包材的形制等與藥品不同，可按照如下方法或經驗證的其他方法進行供試品處理及接種培養基，未列出的品種可參照進行。預灌封注射器、軟膏管、橡膠密封件等供試品 取供試品，必要時將其拆散或切碎，等量接種于各管足以浸沒供試品的適量培養基中。

塑料瓶、滴眼劑瓶、軟袋等供試品 取供試品，分別用沖洗液充分沖洗供試品內外表面，將沖洗液合并，然后參照無菌檢查法（通則 1101）“水溶性液體供試品”項下方法操作。

2.2生物負載測定

2.2.1 方法設計

樣品數量生物負載水平的常規監測通常取 3~10 個供試品。

樣品份額一般采用整個供試品進行生物負載測定。若存在實驗室容器難以容納整個供試品等情況，可使用代表性部分進行，如片材類藥包材可依據表面積確定樣品份額。 微生物采集根據藥包材的形制，常用的微生物采集方法包括振搖法（機械或人工方式）、沖洗法、超聲波洗脫法、袋蠕動法等，其中振搖法和沖洗法最為常用。一般可采用 pH 7.0 無菌氯化鈉?蛋白胨緩沖液、0.9%無菌氯化鈉溶液等洗脫液，必要時采用含表面活性劑（聚山梨酯 80 或卵磷脂）的洗脫液進行藥包材微生物的采集。接種培養基接種培養基的方法一般包括：薄膜過濾法、平板傾注法、平板涂布法。根據藥包材的低生物負載特性，接種培養基宜優先采用薄膜過濾法。洗脫液過濾后，轉移濾膜菌面朝上貼于適宜的培養基上進行培養。

微生物培養培養條件應在考慮可能存在的微生物類型后進行選擇。藥包材不太可能受到專性厭氧菌的污染，可不考慮該測試。一般可將需氧菌、霉菌和酵母菌合并測試，將全部的供試液過濾到一張濾膜上，放置在合適的通用培養基上（如胰酪大豆胨瓊脂培養基）進行培養（如 20°C～25°C培養 2～3 天，30°C～35°C 培養 3～4 天），或者其他經驗證的培養條件。其中培養基的配制、滅菌、貯藏以及質量控制等宜符合非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（通則 1105）、藥品微生物實驗室質量管理指導原則（指導原則 9203）的要求。微生物計數采用薄膜過濾法進行微生物計數時，每張濾膜上的菌落數宜不超過 50cfu。以相當于1個供試品的菌落數報告測定結果。

2.2.2 方法驗證

生物負載測定的方法驗證有兩個方面需要考慮。一是評估測試方法的適用性，以證明測試過程對微生物無生長抑制作用，可參考非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（通則 1105）進行。二是評估測試方法的回收率，用回收率的校正因子對結果進行校正以補償無法完全從產品和/或微生物培養中采集的微生物數量，方法回收率試驗一般采用人工接種產品的方式，可參考 GB/T19973.1《醫療保健產品滅菌微生物學方法第 1 部分：產品上微生物總數的確定》進行。

2.3 微生物限度檢查

藥包材微生物限度檢查可參照非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（通則 1105）、非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法（通則 1106）進行，優先采用薄膜過濾法。容器類、實體類等供試品的檢驗量不少于 5 個；片材類供試品的檢驗量不少于 500cm2（按單面計），取 5 等份，每份 100cm2。以相當于1個或100cm2供試品的菌落數報告需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數結果，以相當于1個或100cm2供試品中是否檢出控制菌報告控制菌檢查結果。

鑒于藥包材的形制等與藥品不同，可按照如下方法或經驗證的其他方法進行供試液制備，未列出的品種可參照進行。容器類（瓶、管等）供試品取供試品，采用沖洗法，每個供試品分別加入一定體積（依供試品標示容量按比例確定）沖洗液，振搖一定時間，充分沖洗供試品內腔，將沖洗液合并，即得供試液。

在振搖之前，采用適宜的方式將供試品密閉（如將瓶蓋旋緊、用夾子將管尾端密閉等）。實體類（密封件、墊片等）供試品取供試品，采用振搖法，合并供試品投入盛有一定體積（依

供試品個數按比例確定）沖洗液的無菌容器中，振搖一定時間，充分沖洗供試品，即得供試液。必要時，可預先剪碎處理。視情況可分別沖洗供試品，將沖洗液合并，即得供試液。片材類（鋁箔、膜、硬片等）供試品取供試品，采用振搖法，每份供試品分別投入盛有一定體

79 積（依供試品取樣面積按比例確定）沖洗液的無菌容器中，振搖一定時間，充分沖洗供試品，將沖洗液合并，即得供試液。必要時，可預先剪碎處理。視情況可合并供試品制備供試液。

3 接受標準

3.1 無菌檢查接受標準

無菌檢查接受標準應符合無菌檢查法（通則 1101）的規定，應無菌生長。

3.2 生物負載水平

生物負載的可接受水平是基于生產過程正常運行條件下收集到的歷史數據建立的，反映了生產過程的風險控制要求限值。同時，生物負載水平的建立也宜考慮隨后清洗和/或滅菌工藝的經濟性以及對藥品內毒素水平的影響等。在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎上，一般由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。需要指出的是，一些特殊的藥包材需要在藥品生產企業進行加工后使用，比如共擠膜加工成輸液袋等，其加工工藝可能會影響藥包材出廠時的生物負載水平，藥品生產企業宜對加工工藝帶來的生物負載水平的變化進行合理評估。

3.3 微生物限度標準

微生物限度檢查一般包括微生物計數和控制菌檢查，其中微生物計數包括需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數檢查。相應限度標準包括需氧菌總數限度標準、霉菌和酵母菌總數限度標準以及控制菌的種類。藥包材微生物限度標準的制定宜綜合考慮其原料來源及性質、生產工藝條件、使用用途、藥品給藥途徑、藥品限度標準及微生物污染對患者的潛在危險等因素。限度標準應能保證藥品安全性、有效性的要求，一般可由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。需要指出的是，一些特殊的藥包材需要在藥品生產企業進行加工后使用，比如硬片加工成泡罩等，其加工工藝可能會改變藥包材出廠時的微生物水平，藥品生產企業宜對加工工藝帶來的微生物水平的變化進行合理評估。

4 檢測頻次

需要進行無菌檢查的藥包材，藥包材生產企業宜對產品進行逐批檢查。生物負載測定頻次的確定宜基于風險評估，體現如因季節變化、生產變更或材料變更引起的生物負載變化，可根據時間（如每月、每季度）或生產量（如間隔批次）等原則進行，由供需雙方在企業標準或質量協議中規定，應保證每批產品的生物負載均符合可接受水平。微生物限度檢查頻次可參考 ICH Q6A 和國內外相關技術指導原則，由供需雙方在企業標準或質量協議中規定，應保證每批產品的微生物限度均符合限度標準。

藥包材微生物檢測指導原則起草說明

1.制修訂的目的意義

本指導原則基于風險管理的理念，為藥包材成品質量控制中微生物檢測項目設置、方法建立、

接受標準以及檢測頻次等提供指導，以滿足藥包材生產企業質量標準制定和微生物控制的需求。

2.需要重點說明的問題

2.1.對標準范圍的說明

本指導原則著重解決各種藥包材成品微生物檢測該檢測什么、怎么檢測、指標是什么以及常規檢測策略的問題,配套藥包材標準體系中各通則的構建，為藥包材生產企業質量標準的建立提供指南。藥包材生產環境的沉降菌、浮游菌、表面微生物以及工藝用水/用氣等通用微生物檢監測技術不在本指導原則范圍以內。第一次公示時編號為9653，本次改為9627。

2.2.對檢測項目設置的說明

對于無菌檢查和微生物限度檢查的要求與藥品基本一致。為了清洗及滅菌工藝的有效驗證和常規控制，本指導原則引入生物負載測定，提高藥包材質量控制水平，為無菌藥品的質量控制提供保證。需要指出的是，本指導原則中的生物負載并不涵蓋無菌藥包材生產企業過程控制中的生物負載。

2.3.對檢測方法的說明

由于藥包材種類繁多，難以針對每個品種給出具體的、明確的試驗方法及參數，同時考慮生產企業方法建立個性化、自主性的需求，本指導原則給出了無菌檢查、生物負載測定和微生物限度檢查方法設計和驗證的指南，不同類型藥包材生產企業可以根據本指導原則建立方法并完成方法驗證后，在常規檢測中采用驗證的方法實施日常檢測。

2.4.對接受標準的說明

無菌檢查為定性試驗。與微生物限度不同，生物負載測定主要為隨后的清洗和/或滅菌提供信息，藥包材攜帶的微生物會被滅菌工藝殺滅，不會進入藥品，但生物負載水平的建立也宜考慮隨后滅菌工藝的經濟性以及對制劑內毒素水平的影響等。生物負載測定主要基于生產過程正常運行條件下收集到的歷史數據建立，也由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。對于微生物限度檢查，由于藥包材攜帶的微生物會進入藥品后接觸患者，所以限度標準的制定宜綜合考慮原料來源及性質、生產工藝條件、藥品給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素，

一般參照藥品考慮需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數以及控制菌的檢出。在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎上，一般由供需雙方在企業標準或質量協議中規定。

2.5.對常規檢測策略的說明

目前藥包材產品的原料多為塑料、玻璃、橡膠、金屬等，這些材料為非天然來源、具有低水分活度、本身不易滋生微生物的特點。而且，藥包材產品的加工工藝多為熱加工，可降低原料本身的初始生物負載，故藥包材產品一般生物負載都比較低。但即使如此，如果藥包材原料的初始生物負載過高，或者藥包材的生產過程控制欠缺等，微生物仍有引入到藥包材產品中的可能。藥包材生產企業宜基于風險評估制定適宜的檢測策略，避免過度控制及失控情況的出現。

來源:CDE

9627藥包材微生物檢測指導原則公示稿（第二次公示稿）.pdf