兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則

背景

兒童腫瘤與成人腫瘤在發病機制、組織來源、驅動基因改變等方面存在較大差異，并最終導致兒童腫瘤的疾病類型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，使得我們更有必要開發適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。與成人抗腫瘤藥物的研發熱度相比，兒童抗腫瘤藥的研發明顯不足，兒童腫瘤治療領域存在更為迫切的臨床需求。兒童抗腫瘤藥物研發需要兼顧患兒的身心健康以及未來生長發育的考慮。在兒童抗腫瘤藥物研發的實際工作中，存在臨床研究難度大、研發周期長等問題；相較于成人，兒童臨床試驗挑戰也更多：受試者招募入組困難；目標適應癥人群基數小；受試者依從性差；臨床方案設計難度更大；兒童認知能力受到年齡限制，臨床試驗知情同意過程困難；這些研發中的難點加劇了兒童抗腫瘤藥物的嚴重匱乏。

本指導原則即旨在為兒童抗腫瘤新藥的臨床研發提供思路和技術建議。兒童抗腫瘤藥物研發，首先需符合兒童藥物研發的一般規律，同時還需體現對于惡性腫瘤這種危及生命的嚴重疾病的特殊考慮，符合抗腫瘤藥物研發的一般原則。在本指導原則中，“兒童腫瘤”定義為發生在 18 歲以下患兒中的腫瘤；如無特指，在本指導原則中，兒童人群指的是年齡在 18 歲以下的青少年及年齡低于青少年的小年齡段兒童（包括早產新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、兒童[1]）。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。隨著醫學科學和臨床試驗的發展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技術要求國際協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

二、兒童抗腫瘤藥物臨床研發的總體考慮

兒童抗腫瘤藥研發首先應遵循兒童藥物研發的一般原則[2, 3]。同時兒童抗腫瘤藥物相較于其他兒童疾病治療藥物有其特殊性：一方面，腫瘤作為一種危及生命的嚴重疾病，對于腫瘤患者，特別是對于當前缺乏有效治療手段的兒童惡性腫瘤患者，急需有效治療。另一方面，參與臨床試驗，是一種獲得潛在有效治療的重要方式，兒童抗腫瘤藥物臨床試驗的開展時機，可能需要比其他兒童用藥更為積極。因此，兒童抗腫瘤藥物在制定臨床研發計劃時，總體有以下考慮：將兒童適應癥開發納入藥物整體臨床開發計劃；保護患兒權益，避免在兒童受試者中開展不必要的研究；

 一般情況下，遵循兒童藥物研發的普遍規律，按成人?青少年-小年齡段兒童的年齡順序，逐步推進研發；利用在成人人群中獲得的臨床研究數據，并采用新的研究方法（例如應用模型和模擬等方法），可以最大程度減少在兒童人群中不必要的重復研究，同時還有助于將有限的兒科臨床試驗資源合理安排在關鍵的研究環節。

（1）成人數據外推

兒童抗腫瘤藥物研發中，可借鑒的數據通常來自于成人人群的臨床研究中產生的藥代動力學、藥效學、療效及安全性數據。當目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒童人群間相似或在不同年齡段的兒童人群間相似、已有數據說明藥物在體內暴露-效應關系明確、藥物（或活性代謝物）濃度可測定并且可預測臨床治療反應時，可基于已有的成人研究數據外推至兒童人群，或基于已有年齡段的兒童人群研究數據外推至其他年齡段兒童人群。通過數據外推，可減少或豁免部分兒童臨床試驗，或優化兒童人群臨床試驗[4]。成人數據是否可外推至兒童，應從以下 3 個方面進行評估：疾病相似性；藥物藥理學相似性；治療反應的相似性。

 對于成人外推兒童的具體考慮，參考《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》[3]、《兒科用藥臨床藥理學研究技術指導原則》[4]、《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》和 ICH E11A[5]中的相關要求。

（2）充分利用定量藥理學工具

在兒童抗腫瘤藥物的臨床研發過程中，鼓勵充分利用定量藥理學工具，如模型引導的藥物研發，基于已有的信息，進行推算或模型模擬，先推測能夠達到與成人暴露相似的劑量，而后開展研究。定量藥理學建模的方式也適用于利用大年齡段兒童人群的藥物臨床試驗數據向低年齡兒童人群的外推，對不同年齡段的兒童患者用法用量的調整提供支持，優化兒童人群的用藥劑量。

（三）根據年齡和疾病階段逐步推進研發兒童是一個生長發育處于動態變化的群體，解剖、生理結構和臟器功能等與成人差異較大，不同年齡階段（新生兒期、嬰幼兒期、兒童期、青少年期）有不同的解剖學和生理學特點。兒童抗腫瘤藥物的臨床試驗，原則上應遵循兒童藥物研發的一般規律，在獲得成人的數據之后開展兒科人群的研究，按照青少年、小年齡段兒童的順序逐步進行。對于兒童人群年齡的劃分，可依據 ICH E11[2] 中對年齡分層的建議。

某些兒童腫瘤可能主要集中在特定的年齡段，或以特定的年齡段為主，此時則可基于前期獲得的臨床試驗數據，盡快、迅速地過渡到目標人群。

與在成人適應癥中的研發相同，抗腫瘤藥物在兒童人群的研發，一般也需遵循從末線/難治復發-前線/初治的順序，逐步推進研發。在已有成人末線和前線適應癥研發數據的基礎上，抗腫瘤藥物在兒童人群的研發中，末線/難治復發-前線/初治的研發可同步展開。

（四）在成人患者中觀察到風險可控且具備抗腫瘤活性的劑量兒童藥物臨床試驗“試錯”的可接受程度往往更低，因此在啟動兒童人群臨床試驗時，通常只有在對其臨床獲益有充分預期的情況下，讓兒童患者暴露于試驗藥物的風險才可被接受。因此對于兒童成人共患腫瘤，建議在成人患者中觀察到風險可控且具備抗腫瘤活性的劑量時，再啟動兒童人群臨床試驗。

出于對腫瘤患兒的保護和倫理學考慮，在臨床試驗中，除考慮安全性風險以外，還應最大程度地降低腫瘤患兒的無效暴露：對于當前無有效治療手段的腫瘤，試驗藥物是潛在的治療手段，避免無效暴露可以使試驗藥物療效不確定的潛在風險低于臨床無治療等待所帶來的不利結局；對于當前有治療藥物的腫瘤，試驗藥物在兒童臨床試驗擬采用劑量水平的療效預期，應至少不低于當前治療藥物。

三、兒童抗腫瘤藥物臨床研發路徑

根據當前對疾病發病特點的認知，兒童抗腫瘤藥研發可以基于是否為成人兒童共患腫瘤，分為“成人兒童共患腫瘤”和“兒童特有腫瘤”等兩種情形進行考慮。

（一）成人兒童共患腫瘤

1. 研發計劃

成人兒童共患腫瘤指的是基于當前認知，認為在成人與兒童中均可能發生的腫瘤，包括①在成人和兒童中發生率相近，②以成人患者為主、兒童中發生相對較少（如慢性髓細胞白血病），③或以兒童患者為主、成人中發生相對較少（如急性淋巴細胞白血病）等情形。兒童人群年齡跨度大，生長發育至成人是一個連續的過程，通常年齡越大，疾病特征越接近于成人，因此可根據目標適應癥的年齡分布特點，在符合兒童抗腫瘤藥物研發的一般原則下，合理制定研發計劃。

對于成人兒童共患腫瘤，一般考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數據后，例如 II 期結束或完成概念驗證（proof of concept，POC）研究后，開展兒童人群臨床試驗；考慮到危重疾病，特別是一些進展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，當在成人臨床試驗中觀察到初步的療效信號時，則可考慮先從青少年人群（例如 12 歲-＜18 歲）中開展研究，從成人探索過的安全劑量中，選擇觀察到腫瘤應答的、更安全的活性劑量，作為青少年人群劑量探索研究的起始劑量依據；在青少年人群中完成劑量探索或概念驗證后，可進一步推至小年齡段兒童人群進行劑量探索。

在明確青少年人群的推薦劑量后，鼓勵在成人人群的關鍵研究中，納入青少年人群，并盡可能減少兒童適應癥開發的遲滯。如關鍵研究中未能納入兒童人群，則通常需要在兒童人群中開展獨立的關鍵研究。關鍵研究可參考在成人人群的臨床試驗進行設計。在最終申請上市時，成人臨床試驗數據也可作為申請兒童人群適應癥的支持性數據。對于成人兒童共患腫瘤的情形，研發路徑可參考圖 1。圖 1 成人兒童共患腫瘤的抗腫瘤藥物研發路徑

2. 鼓勵青少年人群與成人同步研發兒童腫瘤通常與成人不同。然而，在青少年患者中發現的一些腫瘤——如軟組織肉瘤、骨肉瘤、中樞神經系統腫瘤、白血病和淋巴瘤以及黑色素瘤——在組織學和生物學行為上與成人相似。但受到年齡的限制，這些青少年患者往往因為不符合入選標準而無法參加成人腫瘤臨床試驗，導致藥物在兒童人群的研發和批準滯后。青少年患者可能會因此而無法及時獲得潛在有效的治療藥物。

當所研究的腫瘤的組織學和生物學行為在成人和青少年患者中相同，或藥物的分子靶點與腫瘤的發生發展機制相關時，鼓勵在各藥物研發階段，在成人臨床試驗中納入青少年患者：

（1）探索性研究階段：在獲得初步的成人藥代動力學和安全性數據，并觀察到有效性信號后，可考慮納入青少年患者。申請人可與監管機構進行溝通交流，結合所開發的適應癥，討論所獲得的成人數據是否可以支持在探索性研究中納入青少年患者。在早期研究階段入組的青少年患者，原則上應為經充分治療后，已無治療可選擇的患者。

（2）關鍵研究階段：鼓勵在關鍵研究中，同步納入青少年患者。當關鍵研究中納入的青少年患者數據可支持其安全、有效及有利的獲益風險時，可考慮與成人患者同步批準。

3. 關鍵研究設計

對成人兒童共患腫瘤情形的關鍵研究設計有以下建議：

（1）當計劃開展關鍵研究時，鼓勵將青少年患者納入相關的成人腫瘤臨床試驗。

（2）當藥物已獲批相同腫瘤的成人適應癥，或在相同腫瘤的成人受試者中已完成、或正在開展關鍵性臨床試驗，且在兒童受試者中已經獲得明確推薦劑量后，可在兒童受試者中，開展簡化的小規模驗證性臨床試驗，如為使得兒童受試者盡可能接受更優的治療（或潛在的更優治療），臨床試驗可考慮采用單臂設計；或可考慮有依據地選擇藥效學指標或替代終點，作為臨床試驗終點。

（3）當評估認為成人與兒童腫瘤患者具備高度相似性的情況下，也可能接受成人數據外推策略，同時在兒童患者中開展以臨床藥理學研究（藥代動力學/藥效動力學研究）為主、同時觀察安全有效性的臨床試驗，以支持獲得兒童適應癥。鼓勵申請人與監管機構進行溝通交流。

（二）兒童特有腫瘤

1. 研發計劃

與成人兒童共患腫瘤相比，兒童特有腫瘤往往更難獲得研發關注，在臨床中可及的治療手段更為有限，因此具有更高的臨床急需性。對于兒童特有腫瘤，難以獲得相同疾病背景下成人患者的安全有效性數據，因此可能無法在成人患者中獲得潛在有效劑量的直接證據；但由于兒童特有腫瘤存在更高的臨床急需性，此時可考慮采用更為積極的研發策略。原則上，建議

在成人其他腫瘤患者中（或健康受試者中）開展首次人體臨床試驗（first in human，FIH），在對藥物的安全性、藥代動力學、藥效動力學（如有）特征進行初步評估后，結合臨床前有效性數據，采用建模模擬的方式，有依據地推導兒童患者的安全起效劑量，并以此為基礎開展兒童人群的劑量探索；原則上先在青少年人群中開展臨床試驗，再逐步推進至小年齡段兒童。對于兒童特有腫瘤的情形，研發路徑可參考圖 2。圖 2 兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發路徑針對兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發是一種比較特殊的情況，上述策略提供的是一種研發原則，但可能不能完全覆蓋或適用于所有兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發情形，對于某些少見而特殊的情況（例如某抗腫瘤藥物，其機制僅適用某種特定的兒童特有腫瘤，而該兒童特有腫瘤僅發生于小年齡段的兒童，即該藥物很難在成人或青少年人群中開展臨床試驗），建議申請人與監管機構進行溝通交流，根據具體情況制定研發計劃。

2. 關鍵研究設計

對于兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物，一般需開展全面系統的兒童人群藥物臨床試驗（圖 2）。此時，關鍵臨床試驗設計通常采用隨機對照臨床試驗或單臂臨床試驗；對于隨機對照臨床試驗、單臂臨床試驗的應用與設計，參考抗腫瘤藥物研發的一般要求和原則。

四、需特殊關注的問題

（一）對安全性的特殊考慮

成人人群中獲得的安全性數據，可用于支持兒童適應癥的開發，但在藥物研發過程中，應關注安全性在成人人群與兒童人群之間是否存在差異。兒童用藥的研發過程中，可能需額外關注藥物對兒童的長期影響，如對生長、發育、器官成熟、器官組織功能的影響等。如評估認為，成人安全性數據可以支持在兒童人群中的安全性評估，則在藥物上市前，可能無需額外收集更多的、在目標兒童人群中的安全性數據。如評估認為，成人安全性數據不足以支持在兒童人群中的安全性評估，例如，當需要評估抗腫瘤藥物對特定年齡兒童生長發育的影響時，則可能需要在已經收集的數據基礎上收集更多的和/或更長時間隨訪的安全性數據。對安全性數據的要求，或必要時需要針對安全性開展臨床試驗的設計要求，將取決于該藥物在兒童人群中安全性信息的缺失程度。另一個需關注的問題是，即使藥物的安全性特征在成人人群與兒童人群之間具備相似性，但在成人與兒童人群中的獲益風險考量也可能存在不同。部分兒童腫瘤在經過治療后，生存期可超過五年，即實現“治愈”。這與多數進展快、生存期短的成人腫瘤存在很大不同。如存在被治愈的可能，在開發兒童抗腫瘤藥物時，對藥物的安全性風險的可接受程度可能相對更低；一些在成人人群中可被接受的安全性風險，在兒童中可能難以接受。例如，對于存在被治愈可能的腫瘤，一些可能致畸致癌致突變、導致生長發育受限、心理發育不良、不孕不育的藥物不良反應可能難以接受。

（二）關注劑量選擇及其合理性

劑量選擇是否合理，將影響抗腫瘤藥物的有效性和安全性，并最終影響對于獲益風險的評價，這在兒童抗腫瘤藥物中更為重要。給藥劑量通常可以根據藥效學特征、藥代動力學特征、劑量-暴露量-效應（安全性/療效）關系進行確定。在啟動兒童人群研究之前，還需要評估與藥物作用機制、藥物藥代動力學有關的影響因素，以及與藥物（和/或其活性代謝物）的預期暴露量及其效應有關的器官和/或靶點的生理成熟程度的影響。

由于兒童人群的劑量確定往往有賴于成人人群的臨床數據，因此在研發過程中，應對劑量選擇進行充分評估，理確定藥物在成人人群中的推薦劑量。

（三）關注分子靶向藥物兒童適應癥的開發

分子靶向藥物推進了腫瘤學精準醫學的概念。即使在兒童和成人腫瘤中的起源和組織學分型不同，但它們可能存在一些相同的分子異常。因此，一些治療某些成人腫瘤的分子靶向藥物，可能同時也可以治療其他組織分型的兒童腫瘤。對兒童患者潛在有效的藥物，特別是靶向藥物，建議適時在兒童人群中進行研究，加快針對兒童患者的有效、創新療法的開發。

（四）關注生物標志物的應用

生物標志物通常是指能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預措施產生生物學效應的指標。生物標志物按照應用來分有多種，例如，安全性生物標志物，可以對潛在風險進行預估；藥效學的生物標志物，可以對兒童用藥的劑量探索提供指導和參考；預后生物標志物，可以反應兒童對藥物的療效反應，決定繼續治療或者提前結束或者更換治療策略；預測性生物標志物，篩選出可能對治療反應良好的人群，精準定位人群。通過有效的生物標志物和充分驗證的檢測方法精準篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗成功率，同時還可能避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性風險之中。生物標志物樣本的采集也要考慮到兒童的特殊身體情況和安全需求，例如對于最大采血量的限制比成人更為嚴格，因此對采集量需要更精準的把控。

（五）兒童抗腫瘤藥物的聯合用藥

由于腫瘤的復雜性，不同機制、不同靶點的藥物聯合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。對于抗腫瘤藥物聯合用藥開發的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》。結合對兒童抗腫瘤藥物研發的特殊考慮，對于兒童抗腫瘤藥物聯合用藥的開發有以下問題需要關注

（1）在開展聯合用藥臨床試驗前的數據要求

根據兒童抗腫瘤藥物研發的基本原則，特別是需要對試驗藥物臨床獲益有充分預期，因此，對于單藥/聯合用藥的前期臨床數據有如下要求：

l 明確聯合用藥中具備抗腫瘤活性的單藥在兒童人群的合理劑量；和/或在成人中觀察到具備抗腫瘤活性的、安全可控的聯合用藥方案。在兒童人群中開展抗腫瘤藥物聯合用藥臨床試驗前，原則上需先將具備抗腫瘤活性的單藥開展兒童人群研究，了解單藥在兒童人群的有效性和安全性；或者聯合用藥方案已在成人人群中開展了較為充分的研究，預期聯合用藥的獲益風險特征優于單藥，此時則可考慮不再在兒童人群中重復開展單藥研究，而通過在成人人群中獲得的聯合用藥的臨床數據，以支持在兒童人群中開展聯合用藥研究。此外，臨床前數據（例如，源自體外細胞模型或體內動物模型）有助于提供有關藥物-藥物聯合治療的支持性信息。

（2）對于析因分析的考慮

在成人兒童共患腫瘤中開發某一聯合用藥方案時，當聯合用藥方案已在成人完成析因分析后，可不在兒童人群重復研究。在兒童特有腫瘤中開發聯合用藥時，原則上應符合抗腫瘤藥物聯合用藥析因分析的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》。

（六）適時開發兒童劑型

兒童用藥劑型的合理性是兒童藥物開發中最具代表性的問題之一。合理的劑型，是保障患兒得到有效安全治療的重要基礎；成人制劑處理后給兒童使用，可能會導致劑量不準確、藥物穩定性和生物利用度改變、患兒可接受性差等藥物相關的風險升高，其中還涉及輔料可能導致兒童人群出現在成人沒有出現、或者程度不同的不良反應等。特別是對于兒童腫瘤患者，因劑型不合理，導致在對藥物進行切割、稱量等處理過程中，出現藥物劑量不精準，很可能影響腫瘤患兒的生存預后，影響藥物的獲益風險特征。因此，當抗腫瘤藥物計劃開發兒童人群適應癥時，應在研發過程中，根據目標兒童群體的年齡特征，適時開發針對兒童患者的劑型，或適合兒童的特殊給藥方式；為保證獲得目標暴露劑量，可能需要開發多個活性藥物成分的藥品規格和/或劑型，以滿足不同兒童人群可以服用藥物。相關技術要求可參考《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則（試行）》[7]。

參考文獻

[1]. 《ICH E11：兒科人群中的醫學產品臨床研究》.

[2]. 《ICH E11（R1）：兒科人群藥物臨床試驗》.

[3]. 《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》.

[4]. 《兒科用藥臨床藥理學研究技術指導原則》.

[5]. 《ICH E11A：兒科外推》.

[6]. 《模型引導的藥物研發技術指導原則》.

[7]. 《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則（試行）》.

 來源：CDE

兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則.pdf