抗體類藥物臨床藥理學研究技術指導原則

一、前言

抗體類藥物是指采用各種單克隆抗體篩選技術、重組DNA 技術及細胞培養技術等生物技術制備的具有抗體結構的藥物或抗體衍生藥物。按照其功能和結構特點可分為針對單一靶點的單特異性抗體（monospecific antibody）、針對兩個或兩個以上靶點的多特異性抗體（multispecific antibody）、前抗體藥物（probody）、抗體片段（antibody fragment）、納米抗體（nanobody）、復方抗體（或抗體雞尾酒療法，antibody cocktail）、Fc 融合蛋白（Fc fusion protein）、抗體偶聯藥物（Antibody–Drug Conjugates, ADC）等多種類型。

本指導原則適用于抗體類藥物的臨床研發，旨在為創新型抗體類藥物的臨床藥理學研究提供建議和指導。需注意的是，隨著生物制藥技術的發展和行業對抗體類藥物的認知加深，抗體類藥物的結構和作用機制等可能更加復雜和多樣化，申請人在研發時應根據新型抗體類藥物分子的具體特性做到具體問題具體分析，采用新技術新方法開展研究時，應關注新技術新方法的可靠性并向監管機構提供相應支持性依據。由于 ADC 藥物的特殊性，該類藥物不在本指導原則中討論。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，建議同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）和其他已發布的相關指導原則。

二、研究內容

抗體類藥物的臨床藥理學研究應遵循《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》的基本要求，可參考《治療性蛋白藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》等相關指導原則。相較于傳統小分子化學藥，抗體類藥物由于其分子量較大、結構復雜、親水性強、膜通透性較差、存在免疫原性等特性，通常具有獨特的藥代動力學（pharmacokinetics, PK）行為，例如口服吸收差、皮下/肌肉注射時有淋巴轉運、多數腎臟清除有限、存在 FcγR/FcRn 介導的消除或體內循環、靶向 分 布 及 靶 點 介 導 的 藥 物 處 置 （ target mediated drug disposition, TMDD）等。基于抗體類藥物的特點，在開展臨床藥理學研究時應對一些特殊因素予以關注，

本指導原則將闡述這些特殊因素供研發人員參考。抗體類藥物可能存在 TMDD 效應，需要對研究設計包括受試者選擇、研究劑量、樣本量估算、風險防控等，以及研究結果解讀給予充分考慮和評估。抗體類藥物在體內降解為氨基酸或肽，進而參與體內氨基酸循環或直接經腎臟消除，通常不需要進行人體物質平衡研究。

抗體類藥物直接與離子通道產生相互作用的可能性較低，通常不需要開展 QT 研究，但如果基于機制考慮或臨床/非臨床研究的數據表明抗體類藥物存在致心律失常的風險時，則建議進行 QT 研究。

（一）藥代動力學研究和藥效動力學研究

1. I期臨床試驗中的PK和PD研究

在估算起始劑量、設定劑量遞增方案、最大暴露量時，應 充 分 考 慮 可 用 的 非 臨 床 信 息 ，例如 PK 、 藥效學（pharmacodynamics, PD）、毒代動力學（Toxicokinetics, TK）和毒理學特征，劑量 -暴露-效應關系（Dose-Exposure?Response, D-E-R）等，在試驗期間獲得的先前給藥隊列或個體的臨床數據也需要結合考慮，例如 PK、PD 和報告的不良事件等。此外，具有相同或相似作用機制的抗體藥物分子的非臨床和臨床數據也可提供一定參考。應在研究方案和/或研究總結報告中包含起始劑量、劑量遞增和最大暴露量等要素設置的科學依據。

1.1 首次人體試驗起始劑量

抗體類藥物的首次人體試驗（first-in-human, FIH）起始劑量估算方法通常可基于毒理學和藥理學方法，包括最小預期生物學效應水平（minimal anticipated biological effect level, MABEL）、藥理學活性劑量（pharmacologically active dose, PAD）、未見明顯毒性反應劑量（no observed adverse effect level, NOAEL）等。采用不同方法計算獲得不同的首次人體劑量時，建議參考有效暴露范圍，選擇較低的劑量開展研究。

鼓勵利用先驗知識通過異速放大法或生理藥代動力學模型（physiologically-based pharmacokinetic, PBPK）等多種方法預測抗體類藥物的人體 PK，從而估算起始劑量。建議根據藥物的新穎性、分子作用機制、生物活性、非臨床研究結果等因素綜合評估風險程度，以控制臨床試驗風險。對于基于作用機制判斷可能具有高風險的抗體類藥物，例如對免疫系統或凝血系統有激動作用的藥物、全新作用機制的藥物、靶點參與多信號通路的藥物、有級聯放大效應的藥物、產生不可逆效應的藥物等，建議優先考慮 MABEL 方法估算起始劑量；若具備體外人類藥理模型或者動物模型對風險因素的有效評價，也可考慮采用其他起始劑量估算方法。

當采用 NOAEL方法估算起始劑量時，應結合藥物風險評估的情況，選擇適當的安全系數，具體可參考《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》。種屬間差異（例如，人體內表達的受體在動物體內不表達，或表達水平在人與動物之間具有較大差異），藥物來源和工藝不同，均可能導致抗體類藥物在動物與人體中的生物學反應存在不同程度的差異。基于非臨床 PK 研究結果預測人體 PK 或設計臨床研究時，應關注種屬相關性以及局限性，結合產品特性科學合理地評估和應用相關數據。建議對抗體類藥物的受體占位（receptor occupancy, RO）等 PD 指標進行分析（如適用），提前識別安全性風險，并對 PK/PD 結果進行綜合分析。鼓勵利用早期臨床數據快速迭代定量藥理學模型，使得預測結果更好指導后續研究。

FIH 采用健康受試者時，起始劑量估算的預期人體暴露通常應低于人體 PAD 下的暴露量，如擬采用更高的起始劑量應有科學合理依據。FIH 在患者人群中開展時，應結合患者疾病的嚴重程度及預期獲益，在風險可控的前提下，選擇預期暴露不低于 PAD 暴露水平的劑量作為起始劑量。

1.2 劑量遞增

劑量遞增試驗的兩個間隔劑量的遞增幅度以及最大給藥劑量可結合非臨床研究中的劑量/暴露-毒性或劑量/暴露?效應關系來擬定，臨床研究過程中應不斷回顧前序隊列中獲得的臨床數據，進行適時調整。由于抗體類藥物可能存在非線性 PK 特征和/或非預期效應，進行劑量遞增時應予以注意。在充分評估前一劑量組安全耐受的情況下，再遞增至下一劑量組。對于預期高風險藥物，在劑量遞增時應尤其謹慎，需充分做好風險管理計劃，可降低遞增幅度、放慢入組速度（如設置哨兵受試者）。劑量遞增試驗可根據藥物分子、作用機制、目標適應癥、安全性和有效性結果以及研究目的等，綜合考慮選擇健康受試者或患者開展研究。對于安全性風險高的藥物（如毒性較大或不同人群的毒性反應存在差異），應考慮直接在患者中開展研究。預期抗體類藥物在健康受試者和患者體內的PK/PD 表現可能不同時，例如體內 PK 特征或者靶點表達存在較大差異等情況，采用健康受試者的 PK/PD 數據外推患者的 PK/PD 數據時應謹慎。

最大暴露量或最大給藥劑量的確定需綜合全部已獲得的臨床前及臨床數據，包括 PK、PD、毒性試驗的發現和預期有效暴露量/劑量范圍等。由于抗體類藥物有抑制或激活作用，可監測靶點飽和度（如適用），當靶點達到完全抑制或激活并且通過增加劑量預期不會有進一步的治療效果時，可考慮視為達到最大暴露量。一般來說，健康受試者的最大暴露量應不超過臨床前動物 NOAEL 估算的人體暴露量，在安全性和耐受性可接受的前提下，應盡可能覆蓋后續研究的劑量范圍。對于包含患者的試驗，應明確規定最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）（如適用）的標準，且通常情況下研究的最高劑量不應超過該既定劑量。在預設劑量范圍時，應結合臨床開發需求，始終考慮潛在的治療/臨床相關劑量（暴露量）和預期風險獲益的平衡。建議盡量收集健康受試者或患者的 PD 數據（如適用），將有助于盡早建立藥物的劑量-暴露-效應關系，以支持劑量遞增決策，應關注健康受試者和患者體內可能具有不同的 PD特征。PD 數據也可能對后續臨床研究給藥方案的選擇和優化提供依據。

1.3 其他注意事項

多次給藥劑量遞增（multiple ascending dose, MAD）試驗可根據前期單次給藥劑量遞增（single ascending dose, SAD）試驗（如適用）已獲得的藥物 PK 和 PD 特征、安全性和耐受性數據、擬定目標適應癥特點等情況設計給藥方案，建議在方案中說明每個隊列的最長給藥持續時間。多次給藥后的預期暴露量一般應小于 SAD 試驗中的最大暴露量。但是，如果已完成的 SAD、MAD 試驗部分顯示安全性良好且需要繼續探索有效劑量范圍時，在充分保障受試者安全、做好處置預期和非預期風險的準備后，可考慮探索更高的劑量/暴露量，此種情況應在方案中預先明確規定。多個劑量組也可以探索不同的給藥方案。

某些抗體類藥物可能與早發的、嚴重或危及生命的不良事件相關，為減輕初始治療時的不良事件嚴重程度、增加目標劑量的耐受性，可考慮評估其他給藥策略，例如劑量遞增隊列中采用逐步分次（滴定）給藥。

2. II期和III期臨床試驗中的PK和PD研究

相較于I 期臨床試驗，II 期和 III 期臨床試驗的受試人群、給藥方案等通常有所變化，此時有必要在 II 期和/或 III期臨床試驗中收集目標適應癥人群的 PK 和 PD 數據（如適用），用于進行目標適應癥人群的 PK/PD 研究和 E-R 關系研究，探索與 PK、PD、臨床安全性、有效性相關的協變量，從而為劑量選擇和優化提供科學合理依據，為整體人群以及特殊人群的用法用量等后續研究設計和決策提供科學依據。

II 期和 III 期臨床試驗中隨著給藥次數的增加，體內靶點豐度也可能隨著治療或疾病進展上調或下調，導致人體 PK和安全性/有效性特征發生改變，因此對于抗體類藥物需特別關注長期給藥時 PK/PD 關系及免疫原性的變化。同時，各個臨床試驗階段的劑量選擇和優化的科學依據應在研究方案和/或研究總結報告中予以明確分析闡述。II 期和 III 期臨床試驗中的 PK 和 PD 研究的具體設計包括受試者樣本量、采樣方案、PK 和 PD 指標選擇等，可綜合考量研究目的、目標適應癥、研究指標變異度等進行設計。群體 PK 分析可參考《群體藥代動力學研究技術指導原則》。E-R 關系研究可參考《藥物暴露-效應關系研究技術指導原則》。

3. PK和PD影響因素的相關考慮

3.1 內在因素

受試者的生理因素（年齡、體重、性別、種族、白蛋白水平、基因多態性等）和病理因素（器官損傷、疾病類型、疾病狀態等）等情況均有可能對抗體類藥物的 PK 和 PD 特征產生影響。例如，健康人群和疾病人群間、不同疾病程度的患者人群間，都可能存在靶點表達水平的差異。因此，在表征抗體類藥物的 PK 和 PD 時，應考慮到不同人群 PK 特征不同或者靶點表達水平不一致引起的藥物 PD 和臨床有效性、安全性特征的不同。對于肝功能不全和腎功能不全的內在因素考慮，可參考《治療性蛋白藥物臨床藥代動力學研究技術

指導原則》要求。

3.2 藥物相互作用

評估抗體類藥物與小分子化藥之間或其他治療性蛋白藥物間發生藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）的可能性時，建議根據藥物特點考慮 DDI 的潛在風險，并在必要時開展相關研究。藥物相互作用研究相關問題可參考《藥物相互作用研究技術指導原則（試行）》和《ICH-M12：藥物相互作用研究》等。除常見的 DDI 機制（例如，免疫調節作用相關機制、影響靶受體表達或靶點介導處置的作用機制等）外，抗體類藥物的 DDI 研究還建議注意一些特殊情況。 

（1）有些抗體類藥物自身不屬于促炎細胞因子或細胞因子調節劑，但其給藥后可能會調節細胞因子釋放，進而不同程度地影響 CYP450 酶和/或藥物轉運體的表達和穩定性，應評估其作為促變藥的 DDI 潛在風險，分析闡明該影響是一過性還是持續性的，以及是否具有臨床意義。

（2）靶向胃腸道的抗體類藥物（例如某些治療炎癥性腸病的抗體類藥物），可能會影響胃排空的生理學過程，間接影響到口服合用藥物的 PK，這種情況下，建議將抗體類藥物作為促變藥進行 DDI 評估。 

（3）抗體類藥物可能與其他藥物（包括疫苗）發生協同或拮抗的 PD 作用（例如艾美賽珠單抗和活化凝血酶原復合物（activated prothrombin complex concentrate, aPCC）合用時可能會增加凝血潛能），建議對相關 PD 影響的程度予以評估。

（4）復方抗體為已有臨床研究數據的單方抗體的組合制劑時，除了需要關注與其他藥物的 DDI 潛在風險外，建議在單個抗體已知的 DDI 研究結果基礎上，進一步評估組合成復方后抗體間的 DDI 潛在風險；如果復方抗體中包含未上市或無臨床研究數據的單方抗體時，建議關注復方抗體整體的DDI 及其中已上市藥物組成復方后的 DDI 變化情況，必要時進行 DDI 評價。

3.3 其他外在因素

抗體類藥物多為注射給藥，食物、吸煙、飲酒等外在因素對其體內 PK 和 PD 的影響通常有限，但仍應基于對抗體類藥物的分子特點、作用機制、給藥途徑等的充分認知基礎上，充分評估可能的外在因素對其體內 PK 和 PD 的影響，例如對于吸入式抗體類藥物，則建議評估吸煙因素對其 PK和 PD 的可能影響。

（二）免疫原性研究

抗體類藥物的免疫原性可能導致具有臨床意義的 PK 和/或 PD 特征變化、有效性降低、甚至產生嚴重的安全性事件。建議對藥物的免疫原性進行全生命周期管理。在臨床階段，建議從 FIH 試驗（單次給藥和/或多次給藥）即開始關注并評價免疫原性。由于抗體類藥物給藥后在體內產生抗藥性抗體（anti-drug antibody, ADA）需要一定時間，因此，應根據 ADA的發生特點確定免疫原性的監測時長。免疫原性結果應與抗體類藥物的 PK、PD、安全性和有效性數據進行相關性分析，應關注一些特殊情況如預存且治療加強的 ADA 的影響。對于含有多個結構域的抗體，建議針對多個結構域分別考慮 ADA 產生的情況及其影響。需要注意的是，不宜直接比較不同藥物的免疫原性結果，免疫原性結果受多種因素（例如檢測方法等）影響，即使同類藥物之間也不宜直接比較其免疫原性結果。免疫原性研究可參考《藥物免疫原性研究技術指導原則》。

（三）暴露-效應關系研究

暴露-效應（E-R）關系研究是支持安全性和有效性的重要證據，也是支持劑量選擇和劑量優化的重要方法。劑量、暴露量、生物標志物、臨床終點之間相關性及變異性的確認應貫穿臨床開發的全過程。科學合理的PK、PD檢測指標可建立反映藥物作用機制的E-R關系。應根據抗體類藥物與靶點（如可溶性靶點、膜靶點等）的作用方式，選擇科學合理的PK檢測（如游離或總藥物水平）及PD檢測指標。對含有多個結構域的抗體類藥物，還需考慮對其各組成部分、藥理活性代謝物（如適用）等進行安全性和有效性的E-R分析。E-R關系研究可參考《藥物暴露-效應關系研究技術指導原則》。

抗體類藥物在患者中的清除率可能不是恒定的，而是隨時間變化（伴隨治療前后疾病病情的變化），這可能影響到對抗體類藥物 E-R 關系評估的可靠性，需謹慎分析和判斷。有些抗體類藥物由于作用機制復雜，其 E-R 關系可能并不顯著，在后續 II/III 期臨床研究劑量選擇時應綜合考量，建議對多個維度的指標進行綜合分析以獲得劑量推薦的依據，尤其是與臨床安全性和有效性相關度較高的指標。為避免研究結果偏倚，建議在 E-R 分析時盡量采用兩個及以上的劑量水平進行研究。鼓勵將模型引導的藥物研發理念應用于抗體類藥物研發的各個階段。合理、穩健的模型模擬結果有助于提供起始劑量的選擇依據、提供臨床研發決策、指導 DDI 研究和/或特殊人群研究以及后續臨床研究設計、優化臨床試驗給藥方案、對患者亞群體的用法用量調整提供依據等。

三、其他考慮

（一）給藥途徑

由于口服生物利用度低，大多數抗體類藥物通過靜脈注射、皮下注射或肌內注射途徑進行給藥，也有一些新型抗體類藥物（如納米抗體）由于其分子量小、滲透性好的理化性質，可通過吸入式、鞘內注射、眼內注射等給藥方式治療特定類型的疾病（如呼吸系統、中樞神經系統、眼科等疾病），或通過降低蛋白酶水解的分子修飾實現口服遞送的給藥方式，來治療特定部位的疾病（如炎癥性腸病）。抗體類藥物給藥途徑不同時，其在體內進入體循環的方式會有所不同，可能表現出不同的PK特征和免疫原性特征，在探索給藥方式時應結合藥物特點和作用機制選擇合適的給藥途徑。有些抗體類藥物在臨床開發階段會有給藥途徑變更的可能性（例如靜脈注射變更/新增皮下注射的用法），建議對不同給藥途徑的PK特征進行充分表征，若可同時獲得PD特征（若適用），則更有助于提供橋接證據。如果不同給藥方式的臨床安全性和有效性存在差異時，可能還需開展進一步臨床研究。

對于局部（如眼局部、脊髓鞘內）給藥的抗體類藥物，即使全身吸收作用的可能性較低，也建議進行單劑量和多劑量給藥后人體安全耐受性、局部和全身PK和PD（如適用）探索，同時應探索免疫原性。在倫理學允許、臨床實踐可行的前提下建議盡量收集給藥局部的生物樣品（可通過稀疏采樣），以獲得局部作用的PK和PD特征數據，為后續臨床研究提供支持依據。

（二）不同適應癥

由于抗體類藥物針對的靶點可具有多重生物學活性和功能，針對同一靶點的抗體類藥物也可能產生不完全相同的體內生物效應，基于不同作用機制，往往可用以治療不同的適應癥。

不同疾病狀態下患者體內的靶點表達部位和/或密度可能不同，因此抗體類藥物在不同適應癥患者的體內分布情況可能不同（例如不同適應癥患者體內TMDD效應及其對藥物PK/PD的影響可能不同），必要時應評估藥物在不同目標適應癥人群中PK/PD特征差異。同一種抗體類藥物在不同目標適應癥群體中的給藥點予以針對性考慮。

1. 多特異性抗體由于分子形態存在多種結構，尤其是非IgG 樣抗體，其體內 PK 特征可能會與經典的具有 IgG 結構的抗體特征有所不同（例如缺少 Fc 區域可能會導致半衰期縮短，使 PK 線性發生改變，組織滲透性增加），在 PK、免疫原性研究設計時應綜合考量。

2. 對于前抗體藥物，建議關注抗體“前藥化”前后的體內 PK 特征變化，盡可能同時對完整前體和釋放活性位點后的抗體的 PK、PD（安全性和有效性信號相關）等特征及關系進行充分探索分析。

3. 納米抗體一般具有分子量小和體積小的特點，其半衰期相對較短，不具備 Fc 受體介導的生物學效應。納米抗體大多可被腎臟濾過，應注意其潛在的腎毒性，并視情況對腎功能不全人群的 PK 影響進行評估。納米抗體的不同來源及不同程度的人源化可能對免疫原性的影響不同，應予以充分研究。

四、生物分析相關考慮

生物分析方法是進行抗體類藥物臨床藥理研究的關鍵要素之一。應針對檢測目標選擇適宜的生物分析方法并進行方法學驗證。

（一）PK生物分析

抗體類藥物進入機體后有多種存在形式，例如可與體內存在的靶點結合，存在游離形式或結合形式，或可能形成一種或多種活性代謝產物。應根據藥物分子結構特點、作用機理、研究目的及對臨床安全性和有效性的影響等因素確定合適的藥物檢測對象及檢測模式。可根據研究目的聯用多種分析手段，如在單一方法不能滿足要求的情況下，可開發多個方法對不同的分子形式進行檢測。方法學驗證和樣品檢測應遵循《ICH-M10：生物分析方法驗證及樣品分析》要求。

（二）免疫原性分析

除PK生物分析外，抗體類藥物的免疫原性分析（ADA和中和抗體（neutralizing antibodies, NAb））也是分析內容的重要組成部分。具有多個活性結構域的抗體類藥物，其不同結構域產生的免疫原性可能存在相互影響，建議結合免疫原性風險及臨床評價需求考慮針對其不同結構域開發特異性免疫原性分析方法。抗體前藥進入體內后，部分藥物可能被代謝而產生新的表位，應針對藥物原形及活性代謝產物考察免疫原性。免疫原性分析應遵循《藥物免疫原性研究技術指導原則》要求。抗體類藥物免疫原性分析還建議注意以下問題：

1. 陽性對照選擇：應考慮陽性對照抗體的代表性，建議首先根據抗體的結構類型（如嵌合、人源化或全人源）評估其在體內可能產生的抗體所針對的結構域或抗原表位，然后選擇合適的免疫原針對性地制備陽性對照抗體，陽性對照抗體可以是多克隆抗體或單克隆抗體，或者是針對特異性的亞結構域的多種單克隆抗體的混合物。對于具有雙/多抗藥物在選擇陽性對照時，需要兼顧針對各個結構域的反應性。由于真實樣品與相應陽性對照抗體的ADA/NAb可能存在差異，陽性對照抗體的ADA響應和NAb中和活性有時不一定能代表真實的樣品的ADA響應和NAb中和活性。

2. 藥物耐受水平：體內循環系統中往往含有較高濃度水平的游離藥物和藥物-ADA的免疫復合物。在方法學開發前需要根據抗體藥物的臨床給藥方案來推測待測樣品中的實際藥物濃度以評估藥物耐受水平要求，保證分析結果的可信性。一般情況下要滿足在臨床應用劑量下穩態谷濃度下的藥物耐受要求。 

3. 靶點干擾：ADA檢測中需要關注藥物靶點對分析方法和結果的影響，靶點干擾甚至會導致假陽性或假陰性的結果。靶點干擾的影響程度與靶點性質、存在形式、濃度水平、與藥物親和力等因素相關。在方法開發過程中應根據靶點生物學性質、存在形式、濃度水平及給藥后的生理代償等因素提前評估相關靶點對檢測的可能干擾，并基于科學性及風險考慮選擇適合的去除靶點干擾影響的方法。

五、參考文獻

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來源:CDE

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