化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

化藥口服固體制劑的中間產(chǎn)品質(zhì)量作為生產(chǎn)過程控制的關(guān)鍵部分，是藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要保證。該類制劑工藝通常包括多個(gè)生產(chǎn)工序，因生產(chǎn)安排等原因，可能導(dǎo)致中間產(chǎn)品無法及時(shí)進(jìn)行下一工序生產(chǎn)而需要暫存的情況，藥品注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)及生產(chǎn)過程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品的存放時(shí)限研究。存放時(shí)限是指中間產(chǎn)品在特定條件下存放并能維持其符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間長度。為進(jìn)一步加強(qiáng)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）理念在實(shí)際生產(chǎn)中的運(yùn)用，提高化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)控制水平，明確中間產(chǎn)品存放的相關(guān)技術(shù)要求，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑，旨在解決制劑工業(yè)上關(guān)注的化藥口服固體制劑在非連續(xù)生產(chǎn)時(shí)不同生產(chǎn)工序中中間產(chǎn)品需要短暫存貯的問題，以期為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中中間產(chǎn)品的存放時(shí)限研究提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。通常情況，當(dāng)制劑整個(gè)生產(chǎn)過程超過 30 天時(shí)，應(yīng)進(jìn)行中間產(chǎn)品存2放時(shí)限研究。當(dāng)制劑整個(gè)生產(chǎn)過程不超過 30 天時(shí)，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估決定是否需要進(jìn)行中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究。藥品注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，對可能影響中間產(chǎn)品質(zhì)量的因素如包裝形式、存放環(huán)境（溫度、濕度等）等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，設(shè)計(jì)合理的取樣計(jì)劃，選擇影響制劑生產(chǎn)及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的項(xiàng)目作為考察指標(biāo)，提供支持性研究依據(jù)以證明存放時(shí)限的合理性。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，可同時(shí)參考藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）和其他國內(nèi)外相關(guān)的技術(shù)文件。

二、主要研究內(nèi)容

（一）樣品要求

中間產(chǎn)品的存放時(shí)限研究應(yīng)至少在中試規(guī)模批次中進(jìn)行，如果研究批量未達(dá)到商業(yè)化規(guī)模，則需承諾在商業(yè)化規(guī)模（涵蓋擬定的生產(chǎn)場地）中進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、貯藏條件和包材等發(fā)生變更時(shí)，可通過風(fēng)險(xiǎn)評估來判定是否需要對存放時(shí)限進(jìn)行重新研究或再次確認(rèn)。至少選擇一批中間產(chǎn)品來確定存放時(shí)限，也可基于物料的特性和其他相關(guān)方面，通過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定適當(dāng)?shù)呐巍?span style="font-size: 16px; font-family: Calibri;">3對于多規(guī)格制劑，可以基于風(fēng)險(xiǎn)評估選擇代表性的規(guī)格來進(jìn)行研究。

（二）研究對象、考察時(shí)間和考察項(xiàng)目

不同產(chǎn)品應(yīng)結(jié)合劑型、生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，對生產(chǎn)過程進(jìn)行分析，根據(jù)需要特殊存貯和生產(chǎn)過程的時(shí)間，以及環(huán)境和存貯條件的潛在影響確定合理的研究對象。確定研究對象后，應(yīng)結(jié)合不同生產(chǎn)工序中中間產(chǎn)品的特性和存貯需求，并結(jié)合研究對象對后續(xù)工藝及制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，設(shè)定不同的考察時(shí)間點(diǎn)、時(shí)長和考察項(xiàng)目。考察項(xiàng)目應(yīng)能反映中間產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響成品質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目，內(nèi)容通常涵蓋物理、化學(xué)和微生物學(xué)等特性。存放時(shí)限研究的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該涵蓋擬定的最長存放時(shí)間，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括開始、中間和結(jié)束時(shí)間。以口服包衣片劑為例，下表列舉了相關(guān)存放時(shí)限的生產(chǎn)工序、研究對象、考察項(xiàng)目（見示例）。本指導(dǎo)原則推薦的生產(chǎn)工序、研究對象及考察項(xiàng)目等并不包括所有生產(chǎn)情況，藥品注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)劑型特點(diǎn)和生產(chǎn)需要并結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，依據(jù)本指導(dǎo)原則研究思路并基于風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行選擇和調(diào)整。

示例 口服包衣片劑存放時(shí)限生產(chǎn)工序、研究對象、

考察項(xiàng)目4

（三）研究樣品的存放條件

存放條件不應(yīng)對后續(xù)的生產(chǎn)工藝以及中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性、質(zhì)量、安全性和/或有效性產(chǎn)生不良影響。實(shí)際研究中建議制定存放時(shí)限的研究方案，研究樣品的存放條件應(yīng)考慮以下內(nèi)容：（1）樣品存放的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域的條件相當(dāng)，否則應(yīng)說明其他條件的合理性；（2）樣品的暫存容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)樣品暫存所用的容器相同，如果在存放時(shí)限考察中必須減小容器尺寸，應(yīng)使用等同的容器（材質(zhì)相同，使用與生產(chǎn)相同的密閉系統(tǒng)），并進(jìn)行合理性論證；（3）對于有穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)（如易氧化）的產(chǎn)品，暫存過程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品的容器頂部空間對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，必要時(shí)存放時(shí)限研究應(yīng)考慮最差情形時(shí)的條件，頂部空間與存放容器容量的比例應(yīng)至少和常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形相同（特別要考慮未裝滿容器）。如果存在跨場地轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移時(shí)間和轉(zhuǎn)移條件，必要時(shí)進(jìn)行加速試驗(yàn)以證明短期偏離存貯條件時(shí)的穩(wěn)定性。

（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法

根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制需要合理設(shè)定中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證并能滿足研究的要求。

（五）存放時(shí)限的確定

應(yīng)根據(jù)中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果和實(shí)際生產(chǎn)需要擬定合理的存放時(shí)限。必要時(shí)，應(yīng)將所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，分析變化趨勢，以判定各考察項(xiàng)目擬定限度與存放時(shí)限設(shè)定的合理性。如果中間產(chǎn)品在存放時(shí)限研究期間內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示有含量降低、降解產(chǎn)物增加等情形，則應(yīng)考慮對經(jīng)最長存放時(shí)限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進(jìn)行加速/長期穩(wěn)定性試驗(yàn)或者考慮縮短中間產(chǎn)品的存放時(shí)限以確保生產(chǎn)出合格的制劑成品。

三、名詞解釋

中間產(chǎn)品：在生產(chǎn)過程中經(jīng)制備產(chǎn)生的物料，非最終產(chǎn)品。待包裝產(chǎn)品也視為中間產(chǎn)品。

四、參考文獻(xiàn)6

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【3】藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.（2010 年修訂）

【4】藥品 GMP 指南（第 2 版）. 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心.2023 年

【5】ICH Q8（R2）Pharmaceutical Development.2009 年 8月

【6】化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）.2015 年 2 月

來源：CDE

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