一、前言

近年來，隨著先進治療技術的迅猛發展，細胞治療產品為嚴重及難治性疾病提供了新的治療思路與方法，研發和注冊申報數量明顯增加。與傳統藥物相比，細胞治療產品的作用機制及體內過程均存在明顯不同。開展細胞治療產品臨床藥理學研究有助于闡釋其復雜的作用機制，高效獲得適宜的給藥方案，旨在避免不恰當暴露帶來的安全性風險和療效降低的風險，支持后續臨床研究設計以及上市后合理使用，在創新藥物研發過程中發揮著重要作用。為明確細胞治療產品臨床藥理學研究技術要求，制定本指導原則。隨著技術的發展、認知程度的深入和相關研究數據的積累，本指導原則將不斷完善和適時更新。

本指導原則所涵蓋的細胞治療產品是指來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報，用于治療疾病的人體來源活細胞產品。基于目前的技術，主要包括人源干細胞及其衍生細胞治療產品、免疫細胞治療產品及經基因修飾/改造的細胞治療產品等。人源干細胞產品主要指起源于人的成體干細胞、人胚干細胞和誘導多能干細胞，經過擴增、基因修飾、誘導分化等一系列體外操作，獲得的干細胞及其衍生細胞產品。免疫細胞類產品主要包括腫瘤浸潤淋巴細胞治療產品（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）、嵌合抗原受體 T 細胞治療產品（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及 T 細胞受體工程化修飾 T 細胞治療產品（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，還包括基于自然殺傷細胞（natural killer cells，NK）、巨噬細胞或樹突狀細胞等的其它免疫細胞產品，如細胞因子誘導殺傷細胞、嵌合抗原受體 NK 細胞治療產品和嵌合抗原受體巨噬細胞治療產品等。

本指導原則是在已發布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》、《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》和《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》基礎上編撰，同時參考《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》相關內容，主要對細胞治療產品臨床藥理學研究關鍵技術、研究內容及評價標準予以具體闡述。

本指導原則不適用于輸血用的血液成分，已有規定的、未經體外處理的造血干細胞移植、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

二、基本原則

為表征細胞治療產品與人體間相互作用規律和特點，解釋細胞治療產品與靶點之間的結合和調控關系，需采用適宜的臨床藥理學研究方法，闡明細胞治療產品體內過程，探索關鍵生物標志物，評價劑量、體內暴露與安全性和有效性的關系，支持后續臨床給藥方案的制定。細胞治療產品體內過程復雜，通常需重點評價細胞的活力、增殖與分化、體內的分布/遷移、存續、免疫原性等性質及其與生物學功能的關系。此外，由于種屬差異原因，非臨床研究模型往往難以準確預測人體內增殖、遷移及免疫反應等過程。不同類型的細胞治療產品體內過程也不盡相同，需根據不同細胞治療產品的性質、作用機制、體內過程特點及目標適應癥適當調整研究內容和研究方法。細胞治療產品臨床藥理學研究內容原則上包括劑量探索、細胞動力學和藥效動力學（簡稱“藥效學”）、劑量/暴露-效應關系、免疫原性等。應對細胞治療產品不同劑量水平下暴露量、關鍵生物標志物、替代終點和/或臨床終點（包括有效性和安全性終點）進行量化分析，采用適宜的參數表征細胞動力學特征及其影響因素，并通過暴露-效應關系支持細胞治療產品劑量選擇與優化，為其安全性和有效性提供支持性證據。傳統的臨床藥理學研究內容和方法并不完全適用于細胞治療產品，應根據細胞治療產品的具體類型以及適應癥人群生理和病理特點，采用科學、合理、可行的方法和技術，開展臨床藥理學研究。鼓勵探索新技術和新方法，以表征細胞治療產品的體內過程。

通常情況下，細胞治療產品不需要開展物質平衡、食物影響、肝/腎功能不全人群藥代動力學等臨床藥理學相關研究。

三、劑量探索

（一）研究目的

在一定劑量范圍內，盡早考察細胞治療產品的安全耐受性和初步有效性，對全面評估其在適應癥人群的獲益風險具有重要意義。劑量探索階段的研究內容包括安全耐受性、細胞動力學特征、生物活性、初步的臨床治療效果及機制驗證等多個方面，可基于具體細胞治療產品類型、特點（如是否經過基因修飾等），結合現有技術手段和科學認知，確定不同研發階段的具體研究目的。

細胞治療產品的體內動力學特征研究應包含多個劑量，一般應納入劑量探索階段的研究目的。可根據已有臨床研究數據，鼓勵利用建模模擬工具，提高劑量探索效率。通常情況下還包括對細胞治療產品活性的初步評估，如細胞在體內的增殖存續等細胞動力學過程、生物學活性相關指標、免疫原性等，并進一步分析細胞在體內的暴露量與生物活性、療效及安全性之間的關系。

（二）研究設計

劑量探索研究通常需根據產品特性，結合已有相關研究結果，綜合考慮受試人群、首次人體試驗起始劑量、劑量探索方案、樣本量、給藥方案、相關評價指標的采樣點設計及生物樣品檢測方法等多方面因素，合理設計試驗。

受試人群：受試人群的選擇應充分考慮預期獲益和潛在風險，細胞治療產品通常直接納入適應癥患者，不建議選擇健康受試者，應結合產品作用特點、疾病嚴重性和病情進展等確定適宜的研究人群。具體可參考《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》、《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》等相關要求。起始劑量：細胞治療產品的起始劑量確定比較復雜，通常首先確定一個預期安全并具有藥理作用的劑量。在評估了安全和最小生物有效劑量后，可根據細胞動力學、藥效學、細胞活性、安全性數據和后續分析的總體情況，初步評估暴露量與效應之間的相關性，確定有效劑量范圍和推薦劑量。由于非臨床模型的局限性以及細胞治療產品“活體藥物”的特點，傳統的起始劑量計算方法可能并不適用。對于經驗有限的全新細胞治療產品的起始劑量選擇，可以嘗試將非臨床模型中的劑量推算至人體劑量，如基于模型或體表面積方法將動物有效劑量轉換為人體等效劑量，也可根據動物模型中同靶點基準細胞治療產品和新型產品之間最大藥理活性倍數和基準產品的最小臨床有效細胞數，確定起始劑量。以上方法可能因不同種屬或不同產品間的差異而存在較大的不確定性，需加以關注。對于有一定臨床研究基礎，如開展過研究者發起的研究但尚未開展注冊臨床試驗的細胞治療產品，在選擇起始劑量時，需全面充分調研既往相關研究信息，通過對疾病類別、靶點生物學特征、體內免疫細胞平衡狀態、給藥途徑、具體細胞產品特性（如 CAR-T 細胞中特定的 CAR 設計、基因修飾情況、表型和制造條件等）、療效和安全性及模型模擬預測結果等信息的充分分析，評估預期起始劑量是否存在不可接受的風險,科學合理的進行臨床研究設計，最終確定適宜的初始劑量。通常情況下，同一類型細胞治療產品用于不同適應癥時起始劑量可能有所不同。此外，還應結合給藥方式來確定給藥劑量，如靜脈、動脈、局部等不同給藥途徑的劑量可能存在差異。

此外，細胞治療產品的預期有效劑量可能基于某種特定的細胞類型，產品中的其他類型細胞可能導致潛在的不良反應。起始劑量可能取決于產品中發揮治療效應的活性細胞亞群數量，同時需要綜合考慮其他可能共存的細胞亞群相關生物學活性。當活性細胞亞群未知時，起始劑量的確定可以參考最可能的代表性活性細胞亞群。例如，對于源自臍帶血或其他造血組織的細胞治療產品，有核細胞總數可能作為劑量標準，但 CD3+細胞的數量對于考慮特定安全性結果（如移植物抗宿主病，即 GVHD）時，可能是劑量考慮中的重要因素。在發揮治療或不良效應的細胞亞群尚未明確時，收集最終細胞治療產品中各種細胞亞群的數據，并比較與這些不同亞群相關的臨床結果，有助于確定對產品安全性和有效性最為關鍵的細胞亞群。

劑量調整方案：劑量探索過程中，安全性和有效性是劑量調整方案的重要考慮因素。劑量調整幅度需整合預期或已獲得的安全性和有效性數據，充分考慮劑量范圍、細胞擴增速率及細胞動力學水平、產品特性和/或患者靶點表達情況等多種因素。不同劑量組設置應足以探索細胞動力學特征隨劑量的變化規律。細胞治療產品的實際給藥劑量可能是圍繞目標劑量波動的一個劑量范圍，應根據具體情況事先設定可接受的波動范圍。細胞治療產品給藥后較短時間內可能同時觀察到療效和毒性反應，療效和安全性信號可能存在重疊,建議劑量探索過程中關注毒性和療效概率區間，以最大限度地提高患者的獲益。改良毒性概率區間和貝葉斯最優區間等方法可能比傳統“3+3”設計具有更高的研究效率，同時盡可能降低安全性風險。

此外，細胞治療產品的給藥劑量設計還需考慮疾病嚴重程度、是否根據體重或體表面積給藥、分段給藥還是固定劑量給藥等情況。對于某些基因編輯細胞治療產品，不同批次的轉導效率不同可能導致受試者所接受的有效劑量存在較大差異，建議關注受試者接受的細胞總數和特定陽性細胞濃度等因素。推薦采用適宜方法同步開展特定陽性細胞濃度和特定基因拷貝數檢測，有助于準確確定細胞治療產品給藥劑量。

給藥方式：給藥途徑會直接影響細胞治療產品進入體內后的行為，臨床研究中常見的給藥方式包括經循環系統全身給藥和靶部位局部給藥。應根據適應癥、疾病嚴重程度、治療需求、靶點分布、預期毒性，并結合臨床操作可行性綜合考慮，選擇適宜的給藥途徑。細胞治療產品通過靜脈給藥時需關注急性輸注反應、嚴重發熱及栓塞等事件，局部給藥時需關注可能因給藥造成的創傷或并發癥。細胞治療產品局部給藥后，病灶部位微環境等諸多因素可影響細胞的存活、增殖、遷移或分化能力，需要相應的臨床研究來驗證采用局部給藥的合理性和潛在優勢，如提高歸巢性、降低毒副反應發生頻率和強度等。

首次用于人體的細胞治療產品通常采用單次給藥，當有證據提示多次給藥安全性風險較低且能增加獲益時，在早期試驗中可考慮采用多次給藥的方式，但首次給藥后應該設置足夠長時間的觀察期。在臨床方案設計時還應充分考慮細胞治療產品在體內的預期存活時間及相應的功能，某些細胞治療產品給藥后在體內存活周期短，可能需要多次給藥，可根據體內細胞動力學特征及受試者疾病種類和個體差異確定合理的給藥頻率。

采樣方案：在劑量探索研究階段通常會采集相關生物樣本用于評估產品的細胞動力學、藥效學和免疫原性，應根據給藥方式、產品特性合理設計采樣方案。細胞動力學樣本采集時間點應合理設置，以全面描述產品的細胞動力學特征。輸注給藥的細胞治療產品可能需要在給藥早期密集采樣來捕捉分布、增殖/擴增階段的特點。對于在體內存續時間較長的細胞治療產品，應盡量達到足夠的采樣時長，以綜合評估細胞在體內留存及分布情況。當兩個連續的樣本均低于檢測方法定量下限時可停止采樣。藥效學和免疫原性評估的生物樣品采集時間點需根據產品的作用機制具體考慮。

樣本量：由于不同患者給藥后安全性和有效性存在較大變異，因此劑量探索研究的樣本量應具有科學合理性，盡可能提供可評價的劑量探索研究數據。如擴展多個隊列可發現在早期劑量爬坡階段的觀察期內未發現的毒性反應，幫助進一步優化后續臨床研究推薦劑量，擴展隊列的劑量設計及其樣本量應能滿足相應階段的研究目的。

來源:CDE

原文下載：細胞治療產品臨床藥理學研究技術指導原則（試行）.pdf