口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評價技術指導原則

一、概述

抑制胃酸藥物（acid-reducing agents，ARA），如抗酸劑、組胺 H2 受體阻斷劑（H2 阻斷劑）和質子泵抑制劑（PPI，包括鉀離子競爭性酸阻斷劑）等，通過中和胃酸或減少胃酸分泌發揮作用，臨床上常用于治療急、慢性消化系統酸相關性疾病。

RA引起的胃 pH 值升高可能會影響某些口服藥物的溶解度和溶出特征，從而改變這些藥物的生物利用度，進而影響其有效性和安全性（例如降低弱堿性藥物的療效或增加弱酸性藥物的不良反應）。ARA 臨床應用廣泛，并且還可通過非處方藥途徑獲得。因此，臨床應用中可能存在口服藥物與ARA 發生臨床顯著的 pH 依賴性藥物相互作用（DDI）的風險。

本指導原則旨在為評價口服藥物與 ARA 合用的 pH 依賴性 DDI 提出建議。本指導原則未涵蓋某些 ARA 的其他DDI 機制，例如由于形成螯合物（如氫氧化鋁或氫氧化鎂、碳酸鈣）而導致弱酸性藥物吸收減少，以及由于尿液堿化（如碳酸氫鈉）而導致某些藥物腎臟消除減少。必要時，也建議在藥物研發過程中評估上述 DDI 的風險。DDI 研究的一般要求，建議參照《藥物相互作用研究技術指導原則（試行）》等。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范他國內外已發布的相關指導原則。

 二、研究時機和一般原則

盡早評價口服藥物與 ARA 合用的 pH 依賴性 DDI，將有助于更好地指導后續臨床研究設計（如與 ARA 合用時的劑量選擇等），尤其是對于有較多患者可能服用 ARA的適應癥。通常建議在口服藥物研發早期根據其藥物理化性質和制劑特征等數據，評估研究藥物與 ARA 發生 pH 依賴性 DDI的可能性（見第三章）。若藥物理化性質和制劑特征提示研究藥物具有發生 pH 依賴性 DDI 的可能性，則建議開展臨床研究以表征 ARA 對研究藥物藥代動力學的影響（見第四章和第五章），或者基于體外、建模和模擬或臨床信息等充分評價pH 依賴性 DDI（見第六章）。最終在說明書中描述相關研究結果，以及防止 DDI 產生不良結局的措施（即 DDI 防控措施）（見第七章）。

三、基于藥物理化性質和制劑特征的評估

（一）弱堿性藥物常釋制劑

大多數具有 pH 依賴性 DDI 的藥物為弱堿性藥物，且固有溶解度低于溶解臨床劑量所需的溶解度（即最高治療劑量除以 250mL）。此類藥物與 ARA 發生相互作用的可能性可以首先基于藥物活性成份的物理化學性質和藥物制劑的溶出曲線，采用逐步遞進方式進行評估：

（1）藥物活性成份的溶解度在相關生理 pH 范圍（pH 88 1.0~6.8）內是否呈現 pH 依賴性；

（2）藥物活性成份的溶解度在 pH 6.0~6.8 范圍內是否小于溶解臨床劑量所需的溶解度；

（3）如適用，藥物制劑的溶出曲線在不同介質條件下相似因子 f2 是否小于 50（例如，對于評估空腹條件，可以在 500mL 水性介質中，以 50rpm，比較 pH1.2 與 pH 6.8 條件下的相似性）；若（1）~（3）中任何一項為否，則與 ARA 發生臨床相關 pH 依賴性 DDI 的風險較小；若（1）~（3）三項均為是，則與 ARA 發生 pH 依賴性 DDI 的可能性較大，建議開展 DDI臨床研究，進一步明確 DDI 程度。評估流程示例見附錄一。

采用上述評估方法時，還建議關注以下內容：溶解度：建議表征藥物活性成份在生理相關 pH 范圍（如 1.0 至 6.8）的平衡溶解度。建議合理選擇測量溶解度的 pH值，以充分表征 pH-溶解度曲線，例如采用均勻間隔（大約一個 pH 單位）的方式。由于研究藥物可能會改變用于測量溶解度介質的 pH 值，導致偏離初始值，因此建議在加入藥物活性成份后和實驗結束時測量并報告介質的 pH 值，以保證在指定 pH 值下測定溶解度。建議采用擬上市的最高治療劑量計算溶解臨床劑量所需的溶解度。溶出度試驗中使用的處方和劑量：藥物研發早期會獲得初始處方的溶出數據，以盡早評估研究藥物發生 pH 依賴性 DDI 的可能性。除此之外，建議獲得擬上市處方在最高治療劑量下的溶出數據，以評估擬上市處方和劑量下發生 pH 依賴性 DDI 的可能性。

僅在進食狀態下服用的藥物：食物攝入時胃 pH 值升高。因此，對于擬在進食狀態下服用的藥物，建議通過比較進食狀態 pH 條件與 pH 6.0~6.8 條件下的溶解度和溶出曲線來評估胃 pH 變化的影響。例如，pH 4~5 大約對應攝入高脂高熱量餐食后的 pH 條件，pH 2~3 大約對應攝入清淡餐食后的 pH條件。

但是，除了升高 pH 外，食物攝入還刺激膽汁酸分泌，從而可能增加藥物在胃腸道中的溶解度，因此僅基于體外pH-溶解度曲線和溶出曲線評估 pH 依賴性 DDI 風險可能存在不確定性。

（二）弱酸性藥物常釋制劑

與弱堿性藥物相比，目前評估 pH 依賴性 DDI 對弱酸性藥物影響的經驗較少。弱酸性藥物在 pH 1~2 時溶解度低，在pH 升高時溶解度增加，與 PPI 或組胺 H2 受體阻斷劑合用可能提高弱酸性藥物的吸收速度或吸收程度（Cmax 或 AUC）。但是，基于目前已獲批弱酸性藥物的數據，弱酸性藥物發生 pH 依賴性 DDI 的程度通常較小。是否開展 DDI 臨床研究取決于弱酸性藥物的安全性特征或劑量/暴露量-安全性關系。

（三）調釋制劑

具有pH敏感釋放機制的緩釋或遲釋制劑可能與ARA發生pH依賴性DDI。此類制劑的體內釋放機制較為復雜，對于此類制劑與ARA的DDI評估，建議結合制劑特點綜合考量。

四、臨床研究設計和實施

（一）研究人群

通常可以在健康受試者中進行獨立的 DDI 研究以表征研究藥物與 ARA發生相互作用的可能性。出于安全性考慮，某些不宜在健康受試者中開展研究的藥物（如細胞毒性藥物），建議在研究藥物擬適用的患者中開展。建議納入足夠數量的受試者以可靠評估相互作用的程度和變異。

（二）研究設計

建議采用交叉設計（固定序列或隨機交叉設計）以減少個體間變異。對于消除半衰期較長的藥物，也可采用平行組設計。

（三）抑制胃酸藥物的選擇

建議根據 DDI 研究目的（如表征最大相互作用，或者確定錯時給藥等適當的 DDI 防控措施）選擇 ARA 和相應給藥方案。與抗酸劑和 H2 阻斷劑相比，PPI 對胃 pH 的作用較為持久。因此推薦采用 PPI開展研究或者至少在研究中包括 PPI。

其他類別 ARA 可以根據需要進行評估。具體考慮如下：PPI：在研究藥物給藥前，需要預先給予 PPI 數天（如 4至 7 天）以達到 PPI 的藥效學穩態。PPI 對胃 pH 值作用持久，因此研究藥物與 PPI 錯時用藥預期不會降低 DDI 風險。PPI 對胃 pH 的作用（如 24 小時平均 pH 值、24 小時內 pH值≥4 的時間百分比）取決于具體 PPI 及其劑量和給藥頻次。建議優先選擇預期對 pH 升高產生最大作用的 PPI 及其劑量和給藥頻次。

 H2 阻斷劑：通常在研究藥物之前（如 2 小時）單次或多次給予 H2 阻斷劑可以使 pH 值升高作用最大化。與 PPI 相比，H2 阻斷劑產生 pH 升高作用的持續時間較短，因此采用與 H2 阻斷劑錯時用藥的方式，可能降低或避免 pH 依賴性 DDI 的風險。例如，在 H2 阻斷劑給藥前 2 小時和給藥后 10至 12 小時使用研究藥物可能降低風險。錯時用藥策略建議通過臨床研究確證。

抗酸劑：抗酸劑通過直接中和胃酸發揮作用，因此可以與研究藥物同時單次給予抗酸劑。

其他考慮：為 DDI 研究選擇 ARA 時，建議關注是否存在改變胃 pH 值以外的其他相互作用機制。例如奧美拉唑是一種已知的 CYP2C19 抑制劑，西咪替丁抑制多種 CYP 酶和轉運體（如 CYP2D6、CYP3A4、MATE1 和 MATE2/K）。建議優先選擇不具有其他相互作用機制的 ARA。此外，若預期研究藥物會影響 ARA 的藥代動力學特征，則不建議在 DDI研究中使用該 ARA。

（四）給藥劑量

對于 ARA，建議選擇臨床實踐中常用的最高劑量開展DDI 研究，以表征最大相互作用。對于研究藥物，建議采用擬定的最大推薦治療劑量開展 DDI 研究，因為該劑量更容易受到 pH 依賴性 DDI 的影響。若采用其他劑量或給藥方案，建議充分論證合理性。

（五）制劑處方

pH 依賴性 DDI 可能與制劑處方相關，因此建議采用研究藥物擬上市處方開展獨立研究。在藥物研發早期可能尚無法確定擬上市處方。若采用早期處方開展研究，建議提供 pH依賴性 DDI 可以外推至擬上市處方的充分證據。

（六）研究藥物的給藥頻次

通常研究藥物采用單次給藥方式。若多次給藥后藥物吸收發生改變，或者必須采用患者開展研究且單次給藥對需要持續治療的患者沒有獲益，則建議考慮采用多次給藥方式。

（七）進食條件

 若研究藥物擬在空腹狀態下服用，則建議在空腹條件下開展研究。若研究藥物擬定服藥方式不受食物限制，則建議在空腹條件下開展研究，因為空腹條件更有可能反映最大相互作用。若研究藥物擬與食物同服，則建議在與后續臨床試驗一致的進食條件下開展研究。相對于其他類型餐食，藥物與高脂餐同服可能會低估與 ARA 發生的 pH 依賴性 DDI，因為高脂餐會產生更高的胃 pH 值，并刺激更多的膽汁酸分泌促進藥物溶解。

（八）樣本采集與數據收集

建議藥代動力學采樣時間點足以充分表征研究藥物單獨給藥和與 ARA 合用時的 AUC0-inf（或多次給藥研究的穩態AUC0-tau）、Cmax、Tmax。若具有臨床相關性，還建議表征 Cmin

或部分 AUC。若代謝產物影響研究藥物的有效性或安全性，還建議檢測活性代謝產物的濃度。

五、臨床研究結果的使用

一般而言，獨立 DDI研究觀察到的研究藥物與一種 ARA的 DDI 可以外推至同一類別的其他 ARA（例如，在產生相似胃 pH 升高作用的相應劑量下，從一種 PPI外推至其他 PPI）。若用以開展獨立 DDI 研究的 ARA 除改變胃 pH 值之外還具有多種相互作用機制，則將該 的結果外推至其他ARA 時可能會導致偏差。

可通過如下方式，外推獨立 DDI 研究結果以支持說明書撰寫：

（1）一般而言，PPI 對胃 pH 的作用較為持久，PPI 基本反映了 pH 依賴性 DDI 的最大相互作用。因此，若使用 PPI開展的獨立研究顯示研究藥物的暴露量未發生具有臨床意義的改變，則表明研究藥物不存在 pH 依賴性 DDI。建議基于研究藥物有效性或安全性方面的暴露-效應關系等確定藥代動力學結果是否具有臨床意義。DDI 研究結果解讀的一般要求，建議參照《藥物相互作用研究技術指導原則（試行）》等。

（2）若研究藥物與 PPI 的 DDI 研究證明研究藥物的暴露量發生具有臨床意義的改變，則建議從以下方面考慮 DDI防控措施以及使用研究藥物開展額外研究以優化 DDI 防控措施：

 PPI：避免與 PPI 合用。或者可以考慮開展額外研究評估較低劑量 PPI 的影響。H2 阻斷劑：避免與 H2 阻斷劑合用。或者可以開展額外研究評估一種或多種錯時給藥方案，以確定臨床可行的減輕pH 依賴性 DDI 風險的給藥方案。

抗酸劑：抗酸劑的作用時間較短，因此可以與抗酸劑錯時用藥（例如在使用抗酸劑 2 小時前或 2 小時后用藥）。若有必要，可以開展研究評估研究藥物與抗酸劑更短間隔的錯時用藥。

外推示例見附錄二。

六、建模與模擬方法

（一）群體藥代動力學方法

可以在臨床試驗中使用群體藥代動力學方法對研究藥物與 ARA 發生的 DDI 進行評估。群體藥代動力學研究的一般要求，建議參照《群體藥代動力學研究技術指導原則》等。除此之外，還建議關注以下內容：

給藥信息記錄：pH 依賴性 DDI 受研究藥物與 ARA（如H2 阻斷劑或抗酸劑）給藥間隔時間的影響，也受 ARA 劑量和食物攝入的影響。因此，建議制訂前瞻性研究方案以確保準確獲取相關信息，例如研究藥物和 ARA 的給藥劑量、給藥時間和給藥持續時間，以及食物攝入量和組成（如空腹、高脂、正常或清淡餐食）。

樣本采集：pH 依賴性 DDI 預計會影響藥物吸收。因此，建議在研究藥物的吸收相充分采集血樣，以更好地表征潛在的 DDI。

數據分析：PPI、H2 阻斷劑和抗酸劑等不同 ARA 的胃 pH值升高作用持續時間不同，因此建議按類別分別評估 ARA（例如將 PPI、H2 阻斷劑和抗酸劑作為三個獨立協變量）。如果可行，比較試驗期間一直服用 ARA 與偶爾服用 ARA 患者的全身暴露量也可提供更多有用信息。

（二）生理藥代動力學方法

對于弱堿性藥物常釋制劑，在基于藥物理化性質和溶出特征的評估基礎上，PBPK 模擬可以進一步評估 pH 依賴性DDI 的可能性。PBPK 方法也有助于為臨床研究設計提供支持性信息。生物相關介質的溶出數據有助于評估研究藥物在胃腸道的吸收特征，提高 PBPK 方法的預測力。若采用 PBPK方法，建議有足夠數據充分評價所建模型的可靠性和穩健性，具體可參考國內外相關指導原則。

七、說明書撰寫建議

說明書應當總結安全有效用藥所需的關鍵 DDI 信息，具體參照《化學藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南》和《藥物相互作用研究技術指導原則（試行）》等。若有必要并且有足夠信息支持，建議在說明書中適當描述 pH 依賴性 DDI 的防控措施。

八、其他考慮

若pH依賴性DDI的評估策略和評估方法存在特殊情況，或者采用本指導原則以外其他評估策略和評估方法時，可事先與監管機構溝通。

參考文獻
1. 國家藥品監督管理局. 藥物相互作用研究技術指導原則（試行）. 2021 年 1 月.
2. 國家藥品監督管理局. 創新藥臨床藥理學研究技術指導原則. 2021 年 12 月.
3. 國家藥品監督管理局. 群體藥代動力學研究技術指導原則. 2020 年 12 月.
4. 國家藥品監督管理局. 化學藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南. 2022 年 5 月.
5. Internationalcouncil For Harmonisationof Technical Requirements For Pharmaceuticals For Human Use. M9:  Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers. 2019.11.
6. U.S. Food and Drug Administration. Evaluation of Gastric pH-Dependent Drug Interactions With Acid-Reducing  Agents:Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications. 2023.5.
7. U.S. Food and Drug Administration. Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content Guidance for Industry. 2018.8.
8. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of drug interactions. 2012.7.

來源：CDE

原文下載:《口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評價技術指導原則（征求意見稿）》 (1).pdf