1. 本實施框架旨在為申請加入“星光計劃”的企業提供申請資料的填寫模板。

2. 實施框架中，除加粗標題（即目錄中所列舉的標題條目）以外，其余內容均為對相應條目下填寫內容的說明，在填寫時，請將這些說明性文字刪除。

3. 申請人根據藥物研發進展及已獲得的研究數據填寫本實施框架。如實施框架中的某項內容尚未獲得數據，申請人可注明“未獲得”，但須說明為獲得這些數據而采取的研發計劃，或解釋說明該項內容為非必須數據。

4. 本實施框架中，各部分內容可能存在重疊，此時可采用前后文相互引用的方式，減少相同內容的重復填寫。

目錄一、擬開發兒童人群適應癥的疾病及擬開發的產品概況 .........1

1、兒童人群的當前診斷、預防或治療方法以及未滿足的臨床需求 1

2、開發兒童適應癥的立題依據 ..............................1

3、潛在獲益...............................................1

4、兒童人群與成人疾病的異同 ..............................2

5、擬開發的產品概況 ......................................2

二、支持兒童患者研究設計和/或啟動的臨床數據 .............. 2

1、臨床藥理學試驗數據 .................................... 3

1.1 藥代動力學和藥效學特性 ............................... 3

1.2 臨床藥理學數據的應用 ................................. 3

2、有效性/安全性臨床試驗數據 ............................. 3

2.1 有效性數據總結 ........................................ 4

2.2 安全性數據總結 ........................................ 4

三、兒童人群臨床試驗計劃 ................................. 4

1、兒童人群臨床試驗計劃概述 .............................. 4

2、兒童臨床藥理學研究 .................................... 6

3、臨床有效性/安全性研究 ................................. 8

四、外推策略（如適用） ................................... 9

1、有效性外推（如適用） ................................. 10

2、安全性外推（如適用） ................................. 10

五、非臨床研究計劃 ...................................... 11

III

1、已有的非臨床研究 ..................................... 11

2、擬定的非臨床開發計劃 ................................. 11

六、兒童人群制劑的開發（如適用） ........................ 12

一、擬開發兒童人群適應癥的疾病及擬開發的產品概況

1、兒童人群的當前診斷、預防或治療方法以及未滿足的臨床需求本節請簡要總結以下內容（包括但不限于）：有關該病的疾病特征，包括但不限于：疾病/病癥的病因學、發病年齡范圍、臨床表現、流行病學和患病率/發病率、預后； 目前在兒童人群中可用的診斷方法和治療策略； 未滿足的臨床需求（例如，在使用上述目前可用的產品時，存在的限制以及存在限制的年齡組；對特定的適齡藥物劑型或給藥途徑的需求等）。

2、開發兒童適應癥的立題依據

本節請結合疾病特征、藥物作用機制，闡述產品用于目標兒童適應癥的立題依據；可考慮從以下方面進行闡述（如適用）：兒童人群腫瘤臨床樣本中檢測的靶點分布/信號通路活化情況、生物標志物類型、耐藥機制體外、體內模型中腫瘤依賴于靶點/信號通路的存活情況； 體外、體內模型中藥物的起效模式； 潛在的聯合治療模式。

3、潛在獲益

本節在闡述產品在兒童人群中的潛在獲益時，可結合立 題依據（第一章第 2 節）以及藥品作用機制（包括潛在毒性潛在危害和聯合用藥的藥效學相互作用等），對產品治療的安全性和有效性提出合理預期，以及預期可填補當前未滿足的臨床需求；或較當前標準治療具有優勢（例如更有效、更安全、更便利、提供適齡劑型等）。

4、兒童人群與成人疾病的異同

對于成人、兒童人群共患瘤種，本節需基于當前認知，闡述成人和兒童人群疾病之間的異同，可以包括但不限于：疾病嚴重程度、病因、臨床表現和預后、患病率/發病率、遺傳背景；基于不同發育/成熟階段的疾病病理生理特點（例如器官功能、受體表達等）；如果擬開發的兒童人群適應癥與成人適應癥存在較大差異，可結合前文（第一章第 1 節、第 2 節），基于現有知識闡述兒童人群病因、疾病特征和病理生理特點等。

5、擬開發的產品概況

請闡述研究藥物的作用機理、給藥途徑、藥物劑型；概述整體研發進展，包括已開展的臨床試驗進展。

二、支持兒童患者研究設計和/或啟動的臨床數據

請簡要描述成人的臨床開發策略及進展，并就其與兒童適應癥開發計劃之間的關系進行說明。

請闡述支持兒童研究設計和/或已啟動的任何臨床數據的簡要總結，可包括成人或兒童人群接受試驗藥物治療目標適應癥、或其他適應癥、或其他早期研究的可用臨床試驗數據。如適用，可基于獲得的臨床試驗數據，提供支持兒童研究中使用的用法用量、最大劑量、治療持續時間的依據。

1、臨床藥理學試驗數據

1.1 藥代動力學和藥效學特性

請闡述研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄特性，例如：藥物（原型藥物和代謝產物）暴露量和藥代動力學參數，例如 Cmax、AUC、分布容積、血漿清除率、藥物通過肝/腎清除的途徑、藥代動力學（PK）線性關系；藥物作用機理相關的藥代動力學-藥效學（PK-PD）關系。

1.2 臨床藥理學數據的應用

請闡述本品在成人和兒童/兒童不同年齡亞群中預期的作用方式是否相同；分析可能影響藥動學和藥效學的內在（比如體重、年齡、器官發育成熟度、種族）和外在因素（比如合并用藥，地理區域）。

2、有效性/安全性臨床試驗數據

請提供所有支持兒童研究設計或啟動的臨床數據的簡要摘要（可包括研究者發起的研究結果以及真實世界研究結果）：

2.1 有效性數據總結

已有的用于支持成人相同腫瘤或其他腫瘤適應癥開發的有效性數據。對于成人兒童人群共患腫瘤，建議至少提供在成人初步潛在獲益的臨床試驗數據。

2.2 安全性數據總結

提供可獲得的安全性數據總結，尤其是可能在兒童人群中導致更嚴重后果的嚴重不良事件和不良反應；或在兒童人群中需額外關注的重要風險（例如，對生長、性成熟、神經行為發展的影響），提出對風險的監測及管控預防措施，并討論對兒童人群的可能影響。

三、兒童人群臨床試驗計劃

在此章節，請首先說明以下內容：

本品適用的目標兒童適應癥和兒童年齡亞群；除年齡外，也可基于胎齡、青春期分期和性別等其他變量選定兒童亞群；如果本品可能被開發用于一個或多個適應癥，請基于各適應癥的目標兒童人群/亞群，分別說明所選定的適應癥和兒童人群亞群的科學依據；在擬定疾病適應癥下，本品治療該年齡兒童人群可提供潛在的獲益和/或能夠解決未滿足的臨床需求（可參考第一章第 3 節）。

1、兒童人群臨床試驗計劃概述

在本節請對支持擬申請適應癥的兒童臨床研究/研究計劃進行概述，包括中國獨立研究和/或用于支持在中國注冊申報的全球研究。請對各研究的時間安排進行概述，闡述開展的研究的先后順序、在哪個人群先進行研究、以及這些時間安排的原因。如適用，應說明成人和兒童人群在共同研究、數據和時間表方面的相互關系。

本節還可呈現兒童整體臨床開發策略中遇到的需要重點關注的挑戰，例如：在嬰幼兒人群中，如何確保擬開展研究的可行性?？紤]到兒童人群為特殊人群，在臨床試驗開展過程中，建議起草臨床試驗期間風險管理計劃，以加強受試者保護。借鑒在成人患者中獲得的臨床試驗數據支持兒童人群適應癥的開發是相對常見的研發策略，此種情況下，兒童人群臨床試驗計劃建議側重于闡述：如何將成人數據全部或部分外推至兒童患者以及在兒童亞組之間進行外推（可參考第四章）。如適用，應說明外推計劃中的不確定因素，即成人數據是否可以完全/部分外推至兒童患者，以及兒童亞組之間是否可以進行外推。

應討論/總結說明這些不確定因素如何通過兒童人群臨床研究/研究計劃，獲得充分/適當解決。成人和兒童人群在共同研究、數據和時間表方面的相互關系；可在本節提供一張涵蓋所有計劃進行/正在進行的兒童臨床試驗的總結表（見示例表）。年齡分組也可根據藥物研發實際情況劃分。出于完整性目的，對于未計劃納入臨床試驗計劃的年齡組，也建議在總結表中列出并給出相應的解釋。

 2、兒童臨床藥理學研究

本節請結合成人數據能否完全/部分外推至兒童患者這一問題，對兒童藥代動力學/藥效學（PK/PD）研究的目的及其在整個兒童開發計劃中的價值進行闡述。如涉及生理藥代動力學模型的建立/應用，請在本節進行闡述。

本節請概述計劃進行的每項 PK/PD 研究。對于每項研究， 申請人應在可行（或適用）的范圍內闡述以下內容：

研究編號/題目（如已確定）；

研究類型/研究設計：說明研究類型、研究設計（例如： 開放性、單隊列等）及選擇依據；

研究目的：說明納入主要和次要目的/終點的 PK 參數和或 PD 生物標志物，并說明終點選擇的依據； 進行研究的年齡組和人群：簡要描述各項研究將招募的

研究人群。說明各研究納入相關年齡組或亞群的依據（如采取分次入組，也提供分次入組的依據）。描述用于識別目標研究人群的關鍵入選/排除標準；

研究中使用的兒童制劑；

給藥劑量和方案：對擬定產品的擬研究的劑量水平/范圍，擬定治療持續時間，以及治療后觀察期（如有）的持續時間進行說明并提供依據；

概述兒童人群劑量選擇策略，通常建議以建模和模擬的方式選擇給藥方案。應介紹相關建模和模擬的信息（如有）。應描述藥物基因組學分析計劃（如有）；

說明樣本量的計算方式（如有），以確定受試者人數（男性/女性）；

說明擬定的 PK/PD 采樣計劃和采樣量，以及在擬開展研究中的采樣操作方式。采集血漿/血清樣本時，應權衡采樣量的科學價值及其對患者造成的負擔。簡要說明計劃用于分析 PK/PD 終點的統計方法。并非每個年齡組都需要專門的 PK 研究；有效性/安全性臨床試驗中的群體藥代動力學研究有時即可提供充足的信息；如存在此種情況，請在此節予以說明。如適用，評價食物效應或制劑變更對兒童 PK 影響的各項研究描述也應參考以上內容進行概述。

3、臨床有效性/安全性研究

本節應簡要概述計劃開展的用于有效性和安全性評估的各項兒童研究。對于每項研究，申請人應在可行（或適用）的范圍內闡述以下內容（必要時可與其他章節進行交叉引用）：

研究編號/題目；

研究類型/研究設計，及選擇依據；

研究目的/終點。對于注冊研究，應論證終點選擇的適當性，尤其是當注冊研究中選擇使用替代終點作為主要終點的情況，和/或對兒童人群采取了特定評估的情況（例如，終點是否適用于該年齡）；進行研究的年齡組/人群及依據。描述用于識別目標研究人群的關鍵入選/排除標準。必要或適當時，對關鍵入選/排除標準的選擇進行解釋或討論；

對照的選擇：如適用，需對對照藥物的選擇進行說明。該選擇應與第一章第 1 節提供的信息相匹配；給藥方案及其依據。結合第三章第 2 節中計劃進行的 PK/PD 研究和/或其他已有信息/數據，對研發產品的劑量和給藥方案、擬定治療持續時間以及治療后觀察期（如有）進行說明并提供依據。介紹相關建模和模擬的信息（如適用）請闡明樣本量/把握度的計算方式，以確定受試者人數。樣本量應支持研究目的。闡述有效性終點（主要和次要終點）的有效性參數/評價指標以及評價時間。簡要說明計劃用于分析有效性終點的統計方法；安全性評估。根據通過非臨床和臨床開發所得出的本品 已知安全性特征，對兒童人群的重要相關風險進行討論。簡要說明安全性評估關鍵要素（包括時間節點和隨訪時長）。如果在擬開展研究的持續期間無法充分評估本品在兒童人群中某些安全性特征（例如：影響兒童人群發育和/或器官生長），需說明對于是否需要開展上市后長期隨訪研究的考慮和/或計劃。如適用，對于不屬于上述研究類型但計劃開展的用于解決外推計劃中已識別的不確定性的其他研究、文獻分析、真實世界證據來源等其他信息，應在本章節描述。

四、外推策略（如適用）

本框架內的外推策略適用于根據在參照人群（包括成人或其他兒童人群）的已知情況（如 PK，給藥方案，有效性和安全性）擴展至目標人群的情況。

 1、有效性外推（如適用）

闡述是否計劃對擬定產品的療效外推至目標人群。有效性外推場景包括但不限于成人到兒童人群患者、或者從一個兒童年齡組到另一個年齡組。兒童人群可能需要更為適宜的制劑，從參照制劑到目標制劑也可能用到有效性外推。

當采用有效性外推策略時，可闡述以下內容： 明確定義外推的參照人群和目標人群；闡明外推的前提。評估參照人群和目標人群之間的疾病相似性（可引用第一章節相關內容）；闡明外推計劃。外推計劃中應說明擬開展的研究（可引用 第三章）和/或數據分析（包括基于模型的分析）。

建議圍繞劑量-暴露-效應關系展開：

建立參照人群中的暴露-效應關系

建立目標人群中的暴露-效應關系

評估參照人群與目標人群中暴露-效應關系的相似性

通過在目標人群/兒童人群中實現與參照人群相似的暴露來建立合適的目標兒童人群劑量，或者通過使用適當的藥效學或臨床終點來達到目標療效評估外推可靠性。申請人應對外推的假設和數據局限性/不確定性進行自評估。

2、安全性外推（如適用）

安全性外推需結合研究藥物/同類產品現有的安全性證據，討論安全性外推的可能性，建議具體問題具體分析。需要注意的是兒童人群對藥物的安全性風險的可接受程度通常相對成人更低。在某些情況下，可能可以使用成人、或其他年齡段、或其他適應癥兒童人群中的現有的安全性信息來推斷該藥物在目標兒童人群中的安全性。

五、非臨床研究計劃

1、已有的非臨床研究

本節請簡要總結支持兒童研究設計和/或啟動的非臨床數據。在該總結中，應說明：對在擬定臨床試驗中的所有兒童年齡組使用本產品的支持性和/或有其他影響的非臨床數據；闡明包含藥理學合理性和/或相關概念驗證性數據（體內和/或體外，如適用）的科學依據來證明針對預期兒童人群的臨床藥物開發具有合理性；提供支持擬開展的兒童臨床試驗的最大劑量和治療持續 時間的相關信息。

2、擬定的非臨床開發計劃

如果申請人已確定非臨床數據足以支持擬定的臨床研究，且未計劃進行其他非臨床研究，則請在本節說明理由。如果現有的非臨床數據不足以支持擬定的臨床研究，則請提供計劃/正在進行的非臨床研究的簡要說明。對于 ICH S9 指南范圍內的抗腫瘤藥物，應參考 ICH S9來確定是否有必要進行幼齡動物研究（JAS）。如需開展 JAS，其試驗設計應參考 ICH S11。

 六、兒童人群制劑的開發（如適用）

請先分析目標年齡人群對制劑的需求，現有（如已在成人中進行臨床試驗時）制劑是否可滿足目標年齡人群的給藥需求。如果當前的制劑不適用于目標兒童人群年齡組，則請提供開發適用于所有將要研究的兒童人群年齡組的制劑的計劃；如適用，請說明為確保正確給藥而采取的措施，例如設計用于兒童研究的給藥系統（即膠囊、片劑、輸液、器械）。

來源:CDE

原文鏈接:兒童抗腫瘤藥物研發實施框架（征求意見稿）.pdf