本指導(dǎo)原則描述了生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評(píng)價(jià)（包括病毒清除和檢測(cè)），并概述了此類產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提交的研究資料。生物技術(shù)產(chǎn)品包括生物治療藥物和來(lái)源于人或動(dòng)物（例如，哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類、昆蟲(chóng)）細(xì)胞系的特定生物制品。本文件所述“病毒”不包括非常規(guī)傳染性因子，如與哺乳動(dòng)物朊病毒（如瘋牛病（BSE）、瘙癢病（scrapie））相關(guān)的傳染性因子。鼓勵(lì)申請(qǐng)人與相應(yīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論不在本指導(dǎo)原則范圍內(nèi)的與瘋牛病相關(guān)問(wèn)題。

本指導(dǎo)原則涵蓋利用重組DNA技術(shù)并通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的產(chǎn)品，如細(xì)胞因子、單克隆抗體（mAbs）和亞單位疫苗。本指導(dǎo)原則還適用于某些能夠開(kāi)展病毒清除但不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響的特定基因工程病毒載體和病毒載體衍生產(chǎn)品（例如，病毒疫苗和基因治療產(chǎn)品）。此類產(chǎn)品可能包括病毒載體，如使用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染或穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系、或使用重組病毒感染生產(chǎn)的腺相關(guān)病毒（AAV）。還包括病毒載體衍生產(chǎn)品，例如桿狀病毒表達(dá)的病毒樣顆粒（VLPs）、蛋白質(zhì)亞基和基于納米顆粒的蛋白質(zhì)疫苗和治療藥物。AAV基因治療載體包括依賴輔助病毒，如單純皰疹病毒或腺病毒，生產(chǎn)的產(chǎn)品。關(guān)于基因工程病毒載體和病毒載體衍生產(chǎn)品的具體指南見(jiàn)附件6。

滅活疫苗和含自我復(fù)制因子的減毒活疫苗不在本指導(dǎo)原則范圍內(nèi)。細(xì)胞治療不在本指導(dǎo)原則范圍內(nèi)，但相關(guān)原則可在適用的情況下參考使用（如生物起始原材料）。

由于污染風(fēng)險(xiǎn)以及受到替代、減少和優(yōu)化（3R）動(dòng)物使用的全球倡議的影響，不再鼓勵(lì)使用在腹水內(nèi)培養(yǎng)的雜交瘤細(xì)胞來(lái)生產(chǎn)原材料。此類情況，應(yīng)遵循本指南的原則，包括采用下一代測(cè)序（NGS）代替體內(nèi)檢測(cè)。

病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)是所有來(lái)源于細(xì)胞系的生物技術(shù)產(chǎn)品所關(guān)注的問(wèn)題，需要降低，因?yàn)?/span>這種污染在臨床上可產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。這種風(fēng)險(xiǎn)可能來(lái)自源細(xì)胞系（細(xì)胞基質(zhì)）本身的污染，也可能來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程中偶然引入的外源病毒。然而，細(xì)胞系來(lái)源的生物技術(shù)產(chǎn)品既往尚未發(fā)生過(guò)傳播病毒的情況。這些產(chǎn)品的病毒安全性通過(guò)實(shí)行全面的病毒檢測(cè)程序和評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)的病毒去除和滅活得到切實(shí)保證，如下所述。應(yīng)用三條互補(bǔ)的原則控制生物技術(shù)產(chǎn)品的潛在病毒污染：

· 選擇和檢測(cè)細(xì)胞系以及其他原材料（包括培養(yǎng)基組分），以確保其不含非預(yù)期感染性病毒

· 評(píng)估生產(chǎn)工藝清除外源性和內(nèi)源性病毒的能力

· 在生產(chǎn)的適當(dāng)步驟對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，以確保產(chǎn)品未受感染性病毒的污染。

基因工程病毒載體和病毒載體衍生產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用的一些病毒清除步驟可能無(wú)法達(dá)到與重組蛋白相同的效果。在這種情況下，應(yīng)考慮實(shí)施進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)的策略，如原材料的處理和廣泛的病毒檢測(cè)。

病毒檢測(cè)具有其局限性。例如由于統(tǒng)計(jì)原因，檢測(cè)低濃度病毒的能力取決于樣本量。因此，沒(méi)有單一的方法能夠確定產(chǎn)品的病毒安全性。多數(shù)情況下，要確保終產(chǎn)品中沒(méi)有感染性病毒，不能單憑是否能夠直接檢測(cè)到病毒而定，還需證明純化工藝能夠去除和/或滅活（清除）病毒。

在不同生產(chǎn)步驟中開(kāi)展的病毒檢測(cè)的類型和程度以及病毒清除研究取決于多種因素，應(yīng)根據(jù)具體情況和步驟具體分析。應(yīng)考慮的因素包括：細(xì)胞系的來(lái)源、細(xì)胞庫(kù)表征和檢定程度、所測(cè)定病毒的性質(zhì)、培養(yǎng)基組成、培養(yǎng)方法、設(shè)施和設(shè)備設(shè)計(jì)、細(xì)胞培養(yǎng)后病毒檢測(cè)結(jié)果、生產(chǎn)工藝清除病毒的能力和產(chǎn)品類型及其預(yù)期臨床用途。

應(yīng)根據(jù)特定產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝調(diào)整本指南推薦的方案。此外，還應(yīng)對(duì)用于確保病毒安全性的方法作出合理解釋并說(shuō)明依據(jù)。除了提供詳細(xì)數(shù)據(jù)外，還應(yīng)提供一份病毒安全性評(píng)估的全面總結(jié)。該總結(jié)應(yīng)包含病毒安全性研究的各方面內(nèi)容和用于預(yù)防病毒污染的策略的概述。

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