ICH M13A指導(dǎo)原則

11引言

1.1 目的

本指導(dǎo)原則旨在為研發(fā)和上市后階段設(shè)計(jì)遞送藥物至體循環(huán)的3口服固體速釋(IR)制劑(如片劑、膠囊劑、用于口服混懸液的顆粒劑/粉劑)開展生物等效性(BE)研究提供建議。

如果提供了合理的科學(xué)依據(jù)，偏離本指導(dǎo)原則建議的情況是可接受的。鼓勵(lì)申請(qǐng)人在提議或采取替代方法時(shí)咨詢監(jiān)管部門。

1.2背景

1.2.1生物等效性

具有全身作用的口服固體IR制劑的生物等效性主要通過臨床藥代動(dòng)力學(xué)(PK)為終點(diǎn)的BE研究或體外溶出度比較研究來確定。除上述口服劑型外，本指導(dǎo)原則的PK原則通常也適用于以下制劑，例如，認(rèn)為有必要開展BE研究的口服溶液，可采用系統(tǒng)暴露指標(biāo)來評(píng)價(jià)BE的非口服制劑(如某些直腸制劑、吸入制劑和鼻腔給藥制劑)。

這些口服劑型的BE評(píng)估對(duì)于確定仿制藥制劑與各自的參比制劑的治療等效性非常重要。此外，在新藥(創(chuàng)新藥)開發(fā)中，可能會(huì)存在證明生物等效對(duì)關(guān)鍵研發(fā)決策和批準(zhǔn)決策至關(guān)重要的情況。此外，BE研究也用于支持創(chuàng)新藥和仿制藥制劑上市后處方和/或生產(chǎn)工藝變更。

含有相同藥物活性成分的兩種制劑，若在相同摩爾劑量給藥后的相對(duì)生物利用度(藥物吸收速度和程度)落在可接受的預(yù)定限度內(nèi)，則被認(rèn)為具有生物等效性。設(shè)定這些限度是為了確保這些制劑在體內(nèi)行為相當(dāng)，即在安全性和有效性方面具有相似性。

根據(jù)ICHM9《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》中的規(guī)定，基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics6Classification System，BCS)的生物等效性豁免可應(yīng)用于豁免某些口服固體IR制劑的體內(nèi) BE研究。

1.2.2數(shù)據(jù)完整性

BE研究應(yīng)根據(jù)ICHE6《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的原則和建議進(jìn)行。進(jìn)行BE研究時(shí)，申辦者、研究者和服務(wù)提供者(如合同研究組織或?qū)嶒?yàn)室)應(yīng)確保生成的數(shù)據(jù)是可歸因的、清晰可讀的、同步記錄的、原始的(或經(jīng)認(rèn)證的副本)、準(zhǔn)確的、完整且可追溯的。提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任在于申請(qǐng)人。

1.3范圍

M13A作為該系列中的首項(xiàng)指導(dǎo)原則，描述了研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)37分析的科學(xué)性和技術(shù)性，以支持口服固體IR制劑基于PK終點(diǎn)的3839BE評(píng)估。但如何根據(jù)BE評(píng)估做出監(jiān)管決策不在本指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。跨監(jiān)管轄區(qū)接受參比制劑可以減少通過多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來證明與當(dāng)?shù)貐⒈戎苿┥锏刃У呢?fù)擔(dān)。然而，在許多地區(qū)，這是由當(dāng)?shù)胤啥⒎强茖W(xué)指導(dǎo)原則所規(guī)定。因此，“跨地區(qū)接受參比制劑”并不在 M13A的范圍內(nèi)。然而，M13A包含了納入多個(gè)參比制劑或受試制劑的研究設(shè)計(jì)，在不影響地區(qū)法律要求的情況下，以采取一些初步措施來減少相關(guān)負(fù)擔(dān)。

該系列的第二項(xiàng)指導(dǎo)原則，即M13B，將描述BE研究中豁免其他規(guī)格生物等效性研究的考慮。

該系列的第三項(xiàng)指導(dǎo)原則M1C將包括數(shù)據(jù)分析和BE評(píng)估，針對(duì)于:1)高變異藥物，2)窄治療指數(shù)藥物，以及3)復(fù)雜BE研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析考慮，如適應(yīng)性BE研究設(shè)計(jì)。

M13系列指導(dǎo)原則不對(duì)新藥研發(fā)過程中用以支持藥品說明書擬定用法用量的BA評(píng)價(jià)提供PK研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析方面的指導(dǎo)，如，相對(duì) BA評(píng)價(jià)、食物影響、藥物相互作用、特殊人群研究、無需證明BE等效的處方橋接，以及支持給藥方案或給藥途徑變更的研究。這些情況下，研究設(shè)計(jì)和決策標(biāo)準(zhǔn)可基于研究目的和可獲得的其他相關(guān)信息，包括暴露-效應(yīng)和擬定的說明書。

2確立生物等效性的一般原則

2.1以藥代動(dòng)力學(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究設(shè)計(jì)

2.1.1 研究人群

應(yīng)以能夠檢測(cè)制劑間體內(nèi)釋放特性差異為目標(biāo)，選擇用于BE6研究的受試人群。為了減少與制劑間差異無關(guān)的變異，通常應(yīng)在健康受試者中進(jìn)行研究，除非藥物存在安全性顧慮，致使試驗(yàn)存在倫理問題。在大多數(shù)情況下，在健康受試者中進(jìn)行的BE研究通常被認(rèn)為足以檢測(cè)制劑間的差異，且允許將結(jié)果外推至該制劑的目標(biāo)適應(yīng)癥人群。如果已知研究的活性成分存在不良反應(yīng)，且對(duì)健康受試者產(chǎn)生不可接受的藥理作用或風(fēng)險(xiǎn)，則可在適當(dāng)?shù)念A(yù)防和管理措施下在目標(biāo)適應(yīng)癥患者人群中進(jìn)行研究。

研究方案中應(yīng)明確說明受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。受試者應(yīng)至少18歲，體重指數(shù)最好在18.5kg/m至30.0kg/m之間。如果藥物擬用于兩種性別的人群，應(yīng)考慮納入男性和女性受試者。

應(yīng)通過臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、病史和體格檢查篩選受試者。根據(jù)藥物的治療類別和安全性特征，可能需要在BE研究開始前、進(jìn)行期改間和完成之后均進(jìn)行特殊的醫(yī)學(xué)檢查和預(yù)防措施。應(yīng)考慮對(duì)有生育潛力的女性造成的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)排除處于妊娠期或哺乳期的女性受試者。如果藥物有任何胚胎-胎兒毒性，并對(duì)有生殖潛力的女性伴侶造成風(fēng)險(xiǎn)，建議男性避孕(屏障方法或禁欲)。受試者最好為非吸煙者，且無酒精或藥物濫用史。出于安全性或PK原因，可以考慮對(duì)受試者進(jìn)行表型和/或基因型檢測(cè)。

來源：CDE

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《M13A 口服固體速釋制劑的生物等效性》中文版 (1).pdf