為推動新修訂的ICH指導原則在國內的平穩落地實施，我中心擬定了《<M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險>正文、問答及附錄實施建議》，同時組織翻譯了M7（R2）指導原則正文、問答及附錄的中文版。現對該實施建議和中文版公開征求意見，為期1個月。

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       附件：1. 《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》正文、問答及附錄實施建議

                 2. M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》正文中文版

                 3. 《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》正文英文版

                 4. 《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》問答中文版

                 5. 《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》問答英文版

                 6. 《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》附錄中文版

                 7. 《M7（R2）：評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》附錄英文版

                                                                                                                                                國家藥品監督管理局藥品審評中心

                                                                    2023年8月25日

部分內容：

   本指導原則關注焦點為較低水平即可直接造成 DNA 損傷，進而導致 DNA 突變，因此可能引發癌癥的 DNA 反應性物質。這類致突 變性致癌物通常由細菌回復突變（致突變性）試驗檢測確定。其它類 型的非致突變性遺傳毒性物質通常有閾值機制，以一般雜質水平存 在時通常不會對人造成致癌風險。因此，為限制人暴露于潛在致突 變雜質相關的患癌風險，使用細菌致突變試驗來評估雜質致突變的 可能性及控制的必要性。根據已有知識，基于結構的評估有助于預 測細菌致突變試驗結果。這種評估有多種方法，包括綜述已有文獻 和/或計算機毒理學評估。

毒理學關注閾值（threshold of toxicological concerns, TTC）的概念。TTC 定義了未經研究的化學物質在致癌或其他毒性作用風險可忽略時的可接受攝入量。確定 TTC 的方法總體上可認為是非常保守的，它是將 50%腫瘤發生率（TD50）的劑量簡單線性外推到百萬分之一發生率而得出，且采用的 TD50數據取自最敏感物種和對誘導最敏感的腫瘤發生部位。在使用 TTC 評估原料藥和制劑中致突變雜質的可接受限度時，宜采用 1.5 μg/天的雜質限度，對應理論上額外增加 10-5 的患癌風險。已確定有些結構基團具有較高的致癌性，即使攝入量低于 TTC 水平，理論上仍會具有高致癌風險。這類高效致突變致癌物，被稱為“關注隊列”，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。

來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心

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