ICH 協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)一般原則

M15ICH共識(shí)指導(dǎo)原則

1 引言

1.1 目的

本指導(dǎo)原則為模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）證據(jù)（以下簡(jiǎn)稱“MIDD 證據(jù)”1）的規(guī)劃、模型評(píng)價(jià)和資料整理提供一般建議，并建立 MIDD 證據(jù)統(tǒng)一的評(píng)估框架（包括相關(guān)術(shù)語）。

1.2 背景

就本指導(dǎo)原則而言，MIDD 的定義為策略性采用計(jì)算建模和模擬（M&S）2方法，整合非臨床和臨床數(shù)據(jù)、先驗(yàn)信息和知識(shí)（例如藥物3和疾病特征）以生成證據(jù)。生成的證據(jù)用于為藥物研發(fā)和藥物研發(fā)者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和其他利益相關(guān)方的決策提供相關(guān)信息。M&S 方法可單獨(dú)使用或組合使用，包括但不限于以下方法：

群體藥代動(dòng)力學(xué)

基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)和生物藥劑學(xué)劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系

基于模型的薈萃分析定量系統(tǒng)藥理學(xué)和毒理學(xué)

基于主體的模型疾病進(jìn)展模型

MIDD 證據(jù)被定義為應(yīng)用 MIDD 證據(jù)評(píng)估框架（包括模型評(píng)價(jià)）而確定，適用于為回答所關(guān)心問題提供信息的模型結(jié)果。雖然術(shù)語“模型”或“建?！辈⒎鞘冀K與“M&S”同義，但在本指導(dǎo)原則中“模型”或“建模”通常用來表示“M&S”，以提高可讀性并反映常用術(shù)語習(xí)慣。就本指導(dǎo)原則而言，術(shù)語“藥物”為試驗(yàn)藥品、藥品、生物制品的同義詞，包括尋求上市許可的在研“藥物”。

ICH M15 指導(dǎo)原則

 人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)

 1.3 適用范圍

有關(guān) MIDD 的 ICH M15 指導(dǎo)原則適用于當(dāng)前和新興的 M&S 方法及應(yīng)用，側(cè)重于評(píng)估

MIDD 證據(jù)，并為相關(guān)的監(jiān)管互動(dòng)、報(bào)告和資料提交提供建議。本指導(dǎo)原則旨在促進(jìn)對(duì) MIDD 和相關(guān)證據(jù)生成的多學(xué)科理解，應(yīng)與相關(guān)特定主題的 ICH 指導(dǎo)原則（例如 E4、E5、E6、E7、S7B、E11[R1]/E11A、E14、M12、E17、E9/E9[R1]）結(jié)合使用。

本指導(dǎo)原則不包括模型開發(fā)技術(shù)方面的細(xì)節(jié)。因此，模型開發(fā)應(yīng)遵循本指導(dǎo)原則中概述的建議，并結(jié)合與所用 M&S 方法相關(guān)的當(dāng)前公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和/或科學(xué)實(shí)踐。

1.4 內(nèi)容概要

藥物開發(fā)是一個(gè)連續(xù)和迭代的過程，MIDD 可以在其中發(fā)揮重要策略性作用。當(dāng) MIDD證據(jù)可能有助于回答目標(biāo)問題時(shí)，提前規(guī)劃可以將即將產(chǎn)生的數(shù)據(jù)納入到總體藥物研發(fā)計(jì)劃。新的目標(biāo)問題可能會(huì)出現(xiàn)，并且隨著數(shù)據(jù)和知識(shí)的積累，相關(guān)計(jì)劃也會(huì)發(fā)生變化。其中一些迭代可能需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，以就 MIDD 計(jì)劃達(dá)成一致。

因此，本指導(dǎo)原則確定了為決策提供信息的 MIDD 證據(jù)的評(píng)估框架（第 2 節(jié)），及其在“計(jì)劃和監(jiān)管互動(dòng)”至“實(shí)施、報(bào)告和提交”過程中的使用方法。該過程分為五個(gè)不同的連續(xù)活動(dòng)。指導(dǎo)原則概述（表 1）提供了這些活動(dòng)與相關(guān)指導(dǎo)原則章節(jié)和小節(jié)之間的聯(lián)系。某些活動(dòng)可能并非總是必需的，可以考慮合并或同時(shí)進(jìn)行。同樣，活動(dòng)順序也不一定單向，因?yàn)樾鲁霈F(xiàn)的數(shù)據(jù)和見解可能會(huì)要求重復(fù)進(jìn)行某些活動(dòng)。

 MIDD 證據(jù)的評(píng)估框架

本節(jié)描述了為決策提供信息的 MIDD 證據(jù)評(píng)估的關(guān)鍵概念。為了支持監(jiān)管互動(dòng)和資料提交，附錄 1 中提供了 MIDD 證據(jù)評(píng)估表（以下簡(jiǎn)稱“評(píng)估表”）。藥物研發(fā)者應(yīng)將該評(píng)估表用作與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通的工具，以增加透明度，并在計(jì)劃階段提供其對(duì) MIDD 的理解。鼓勵(lì)藥物研發(fā)者在尋求早期多學(xué)科監(jiān)管意見之前，先使用評(píng)估表達(dá)成多學(xué)科共識(shí)。盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致有助于后續(xù) MIDD 證據(jù)的接受。以下子章節(jié)在方框中提供了評(píng)估表中相關(guān)要素的定義，然后對(duì)使用評(píng)估表提供說明和指導(dǎo)。

 2.1 關(guān)鍵評(píng)估要素

關(guān)鍵評(píng)估要素及其定義如下所示。風(fēng)險(xiǎn)和影響評(píng)估的結(jié)果分別表示為“模型風(fēng)險(xiǎn)”和“模型影響”。模型風(fēng)險(xiǎn)是確定模型評(píng)價(jià)要求的關(guān)鍵。模型風(fēng)險(xiǎn)和模型影響均用于MIDD 計(jì)劃、溝通和證據(jù)評(píng)估。

目標(biāo)問題：期望 MIDD 回答的問題。

 使用背景：對(duì)模型及其在回答目標(biāo)問題時(shí)的具體作用和范圍的描述。背景應(yīng)簡(jiǎn)

要描述模型、用于構(gòu)建模型的數(shù)據(jù)、模型結(jié)果的具體作用以及有助于回答目標(biāo)問題的其他數(shù)據(jù)或證據(jù)。

 模型作用：考慮到其他相關(guān)信息的作用，模型結(jié)果在決策中的預(yù)期權(quán)重。錯(cuò)誤決策的后果：若根據(jù)所有可用信息而做出錯(cuò)誤決策所產(chǎn)生的后果（例如，關(guān)于患者安全性和/或有效性）。

模型風(fēng)險(xiǎn)：模型結(jié)果對(duì)可能的錯(cuò)誤決策及其后續(xù)潛在不良后果的影響程度。模型風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)理解為在解決特定目標(biāo)問題背景下的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)將其視為 MIDD 或M&S 的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用于計(jì)劃和協(xié)調(diào)模型評(píng)價(jià)的要求，并應(yīng)用于確定 MIDD 證據(jù)評(píng)估結(jié)果。模型評(píng)價(jià)應(yīng)與模型風(fēng)險(xiǎn)相稱，并隨著風(fēng)險(xiǎn)增大而加強(qiáng)（見第 3 節(jié)）。

模型影響：相較于當(dāng)前監(jiān)管期望或標(biāo)準(zhǔn)，模型結(jié)果在回答目標(biāo)問題時(shí)的貢獻(xiàn)程度。模型影響評(píng)估應(yīng)作為溝通和早期協(xié)調(diào)的一部分，并將用于確定 MIDD 證據(jù)評(píng)估結(jié)果。

模型風(fēng)險(xiǎn)和模型影響評(píng)估是一個(gè)多步驟過程，具體如下：指明目標(biāo)問題：第一步，明確說明將通過 MIDD 解答的目標(biāo)問題。這樣可以提供一個(gè)有助于指導(dǎo)多學(xué)科討論的框架。應(yīng)注意的是，目標(biāo)問題可能比模型的預(yù)期用途更廣泛。確定使用背景：應(yīng)簡(jiǎn)潔、清晰和明確地描述模型、用于構(gòu)建模型的數(shù)據(jù)、模型結(jié)果的具體作用以及有助于回答目標(biāo)問題的其他數(shù)據(jù)或證據(jù)。

進(jìn)行模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：通過（i）模型結(jié)果在某一決策的總體證據(jù)中的貢獻(xiàn)程度，即模型影響，以及（ii）錯(cuò)誤決策的潛在后果，綜合確定模型風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)目標(biāo)問題和使用背景，對(duì)模型影響和錯(cuò)誤決策后果二者均進(jìn)行描述并分級(jí)為低、中或高，并證明分級(jí)的合理性。應(yīng)對(duì)產(chǎn)生的模型風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行描述并分級(jí)為低、中或高，并證明分級(jí)的合理性。

進(jìn)行模型影響評(píng)估：應(yīng)對(duì)監(jiān)管影響程度進(jìn)行描述并分級(jí)為低、中或高，并證明分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的合理性。低、中或高分級(jí)可能會(huì)因具體情況而異，這使得證明分級(jí)合理性至關(guān)重要。

2.2 與監(jiān)管機(jī)構(gòu)互動(dòng)以及為決策提供信息的其他考慮因素除了第 2.1 節(jié)中描述的關(guān)鍵要素外，還應(yīng)包括以下內(nèi)容，以便為與 MIDD 計(jì)劃和/或MIDD 證據(jù)提交相關(guān)的決策提供信息，并應(yīng)提供給監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)監(jiān)管互動(dòng)。

MIDD 計(jì)劃階段：

· 擬定 MIDD 的適當(dāng)性：提出理由，說明擬定 MIDD 為何適合回答目標(biāo)問題并涵

蓋相關(guān)關(guān)鍵假設(shè)和所需數(shù)據(jù)。 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：用于確定模型可接受性的模型評(píng)價(jià)和模型結(jié)果關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)和依據(jù)（例如，使用生物等效性接受限值等接受標(biāo)準(zhǔn)）。MIDD 證據(jù)提交階段

4,6

· 模型評(píng)價(jià)：簡(jiǎn)要討論模型技術(shù)評(píng)價(jià)7的主要結(jié)果和結(jié)論。 MIDD 證據(jù)評(píng)估結(jié)果：對(duì)用于回答目標(biāo)問題的 MIDD 證據(jù)的多學(xué)科評(píng)估的簡(jiǎn)要總結(jié)。

為了促進(jìn)監(jiān)管互動(dòng)，藥物研發(fā)者應(yīng)提供擬定 MIDD 的適當(dāng)性依據(jù)，并強(qiáng)調(diào)隨著模型風(fēng)險(xiǎn)增大，應(yīng)加強(qiáng)模型評(píng)價(jià)（見第 3 節(jié)）。應(yīng)記錄技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)信息（例如，在模型分析計(jì)劃[MAP]或會(huì)議背景材料中記錄；見第 4.3 節(jié)），并鼓勵(lì)藥物研發(fā)者與監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享信息以達(dá)成一致；當(dāng)模型風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)這點(diǎn)尤為重要（見第 4.1 節(jié)）。如果出現(xiàn)新信息或數(shù)據(jù)，且需變更技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，則鼓勵(lì)藥物研發(fā)者與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步達(dá)成一致（見第 2.1 節(jié)）。在 MIDD 證據(jù)提交階段，除了模型技術(shù)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵結(jié)果總結(jié)之外，藥物研發(fā)者還應(yīng)提供模型風(fēng)險(xiǎn)和影響評(píng)估結(jié)果。藥物研發(fā)者應(yīng)提供對(duì) MIDD 證據(jù)評(píng)估結(jié)果的初步結(jié)論。

一般而言，MIDD 計(jì)劃和 MIDD 證據(jù)提交是按順序進(jìn)行的。在實(shí)踐中，與 MIDD 計(jì)劃和證據(jù)提交相關(guān)的主題也可能在同一監(jiān)管互動(dòng)中解決。這些項(xiàng)目也應(yīng)在 MIDD 證據(jù)提交階段提供。

本文中的“提交”是指在藥物的整個(gè)生命周期中向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供藥物相關(guān)信息。使用第節(jié)中描述的模型評(píng)價(jià)原則，特別關(guān)注技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。本文中的“評(píng)估”并不指任何監(jiān)管審查活動(dòng)或流程。

在 MIDD 計(jì)劃和證據(jù)提交階段尋求監(jiān)管意見時(shí)，鼓勵(lì)藥物研發(fā)者直接請(qǐng)求監(jiān)管機(jī)構(gòu)的MIDD 專家以及其他專家根據(jù)使用背景進(jìn)行審查和提供意見。鼓勵(lì)藥物研發(fā)者總結(jié)和分享從其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到的關(guān)于同一主題的互動(dòng)結(jié)論和意見。如第 2 節(jié)引言中所述，鼓勵(lì)盡早尋求多學(xué)科監(jiān)管意見，并促進(jìn)后續(xù)對(duì)擬定應(yīng)用的接受，尤其是在 M&S 方法較新或模型風(fēng)險(xiǎn)和/或模型影響預(yù)計(jì)較高的情況下。

3 模型評(píng)價(jià)

本節(jié)概述了模型評(píng)價(jià)要素（即校核、驗(yàn)證和適用性評(píng)估）和相關(guān)一般建議。這些要素應(yīng)用于確定模型對(duì)于目標(biāo)問題回答的可接受性，形成 MIDD 證據(jù)評(píng)估的基礎(chǔ)，為相關(guān)決策提供信息（見第 2 節(jié)）。模型評(píng)價(jià)應(yīng)遵循與特定 M&S 方法相關(guān)的當(dāng)前公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和或科學(xué)實(shí)踐，并與模型風(fēng)險(xiǎn)相稱（見第 2 節(jié)）。

本節(jié)中對(duì)模型評(píng)價(jià)的描述和一般建議有意從較高層面呈現(xiàn)，以利于涵蓋不同 M&S 方法。采取這些建議可確保采取適當(dāng)行動(dòng)，為決策提供信息。模型評(píng)價(jià)的要素定義如下。

· 校核活動(dòng)旨在確保用于處理數(shù)據(jù)和進(jìn)行分析的用戶生成的代碼（即由編程語言或軟件用戶編寫的指令）無誤，反映模型假設(shè)的方程及其在編程語言或軟件中的表示正確，且計(jì)算準(zhǔn)確。

· 驗(yàn)證活動(dòng)旨在評(píng)估模型穩(wěn)健性和性能的充分性。驗(yàn)證活動(dòng)包括評(píng)估以下各項(xiàng)的相關(guān)性和適當(dāng)性：數(shù)據(jù)、模型的概念形式（即整體結(jié)構(gòu)和復(fù)雜性）、模型假設(shè)、模型開發(fā)方法以及模型性能和外部驗(yàn)證的圖形和數(shù)值方法。一個(gè)重大基本原則是模型與數(shù)據(jù)、先驗(yàn)信息和知識(shí)之間的比較。

 模型適用性（也稱為“符合目的”）描述了數(shù)據(jù)和模型在回答目標(biāo)問題方面的相關(guān)性和充分性。在對(duì)驗(yàn)證和校核結(jié)果進(jìn)行評(píng)估后，應(yīng)針對(duì)每個(gè)目標(biāo)問題進(jìn)行適用性評(píng)估。

以下是對(duì)模型評(píng)價(jià)要素的一般建議。

校核應(yīng)記錄關(guān)鍵用戶生成代碼、公式和計(jì)算的校核結(jié)果，且可供監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查。應(yīng)記錄計(jì)算機(jī)軟件（用于 M&S 相關(guān)數(shù)據(jù)管理和分析）的質(zhì)量保證結(jié)果，包括適當(dāng)?shù)能浖y(cè)試程序，以及安裝和版本追蹤。有關(guān)軟件驗(yàn)證的更多信息，請(qǐng)參考 ICH E6指導(dǎo)原則。

 驗(yàn)證和適用性

應(yīng)證明數(shù)據(jù)在回答目標(biāo)問題方面的相關(guān)性和適當(dāng)性。應(yīng)提供排除數(shù)據(jù)的理由，并評(píng)估出現(xiàn)偏倚的可能性。一般而言，應(yīng)在 MAP 和模型分析報(bào)告（MAR）中指定、證明并記錄數(shù)據(jù)選擇、相關(guān)轉(zhuǎn)換和缺失值填補(bǔ)情況。

· 模型結(jié)構(gòu)和參數(shù)應(yīng)與藥物特性、藥理學(xué)、生理學(xué)和疾病病理生理學(xué)（如相關(guān)）的現(xiàn)有知識(shí)一致。

· 鼓勵(lì)采用獨(dú)立數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，以評(píng)估模型性能的充分性，并在滿足相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)增加對(duì)其擬定應(yīng)用的信心。

應(yīng)充分描述模擬方法和場(chǎng)景，以便能夠評(píng)估其合理性以及與模型適用性的相關(guān)性，并考慮參數(shù)和假設(shè)的不確定性。

建議預(yù)先確定涵蓋模型評(píng)價(jià)活動(dòng)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的 MAP（見第 4.1 節(jié)）。對(duì)擬定分析進(jìn)行變更應(yīng)有適當(dāng)理由，并應(yīng)記錄在 MAR 中。

4 MIDD 報(bào)告和提交

以下章節(jié)中提供了關(guān)于 MAP（第 4.1 節(jié)）、MAR（第 4.2 節(jié)）以及監(jiān)管互動(dòng)和提交相關(guān)文件（包括評(píng)估表）（第 4.3 節(jié)）的建議。

4.1 模型分析計(jì)劃（MAP）

建議在 MAP 中預(yù)先確定并記錄每次模型分析。MAP 的相關(guān)要素通常包括引言、目的（包括預(yù)期模型結(jié)果）、數(shù)據(jù)和方法（例如，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)信息），且應(yīng)與相應(yīng) MAR 章節(jié)（見第

4.2 節(jié)和附錄 2）保持一致。在監(jiān)管互動(dòng)期間提供 MAP 可以促進(jìn)討論（見第 2.2 節(jié)）。當(dāng)模型風(fēng)險(xiǎn)為高時(shí)，這一點(diǎn)尤其重要。

 4.2 模型分析報(bào)告（MAR）

提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的模型分析結(jié)果都應(yīng)記錄在 MAR 中。有關(guān) MAR 章節(jié)的描述，請(qǐng)參見附錄 2。應(yīng)使用相應(yīng)的評(píng)估表，以總結(jié)單個(gè) MAR 或多個(gè) MAR 中支持相關(guān)問題答案的關(guān)鍵模型結(jié)果（見第 4.3 節(jié)和附錄 1）。如果制定了 MAP，則應(yīng)提供相關(guān)的 MAR。

4.3 監(jiān)管互動(dòng)和提交的資料整理

以下是對(duì) MIDD 證據(jù)記錄的一般建議。多次 MAR 和/或其他來源的 MIDD 證據(jù)支持一個(gè)相關(guān)問題時(shí)，應(yīng)在評(píng)估表中簡(jiǎn)潔地提供綜合摘要。應(yīng)在會(huì)議背景材料或通用技術(shù)文件章節(jié)中提供更多詳細(xì)信息，并交叉引用來源文件。

評(píng)估表和所有相關(guān)文件（如 MAP、MAR、臨床研究報(bào)告）應(yīng)根據(jù)相關(guān)問題引用或納入相應(yīng)監(jiān)管文件（如會(huì)議背景材料、通用技術(shù)文件章節(jié)）的最合適章節(jié)。所有支持所提交 MIDD 證據(jù)的獨(dú)立文件、M&S 分析中所用數(shù)據(jù)、模型編碼腳本（例如，群體藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)和最終模型）以及其他相關(guān)電子文件、定義文件和所用腳本均應(yīng)提交，以供監(jiān)管審查和評(píng)估。鼓勵(lì)在會(huì)議背景材料和其他相關(guān)監(jiān)管文件中納入關(guān)于 MIDD 的相關(guān)監(jiān)管反饋摘要。

來源：CDE

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