《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》原料藥變更的問答

一、概述

《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求原料藥變更實施前，原料藥登記人應當將有關情況及時通知相關制劑持有人，制劑持有人接到上述通知后應當及時就相應變更對影響藥品制劑質量的風險情況進行評估或研究，根據有關規定提出補充申請、備案或報告。

《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（以下簡稱變更指導原則）鼓勵藥品上市許可持有人與各物料供應商和/或生產商簽訂質量協議，及時掌握相關信息，當原輔包發生各項變更時，藥品上市許可持有人根據原輔包變更情況對制劑進行必要的研究。

本問答對變更指導原則中原料藥變更時相關制劑持有人應進行哪些研究工作進行詳細的解讀。通常原料藥的微小變更對制劑的影響較小，因此，建議制劑持有人重點評估原料藥的中等變更、重大變更以及生產場地變更對制劑的影響并進行相應的研究。

另外，變更指導原則“六、變更制劑所用原料藥的供應商”規定變更前后原料藥與制劑質量相關的關鍵理化性質應保持一致，未明確當變更前后原料藥的關鍵理化性質發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作，也未對變更前后原料藥雜質譜的變化情況進行區分，本問答一并解讀。因特殊原因未在平臺登記，隨制劑一并提供研究資料的原料藥，在關聯制劑批準后，原料藥的變更應由制劑持有人提出，參考變更指導原則進行原料藥的變更研究，參考本問答進行制劑的變更研究，當原料藥和制劑的變更類別不同時，應按照較高的變更類別進行管理。

本問答的藥學研究，建議參考變更指導原則中藥學變更研究工作的基本原則進行，制劑變更前后的溶出曲線對比研究建議參考《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》進行。

本問答列出的研究驗證工作不能涵蓋某些變更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不適用于某些變更情形，制劑持有人需根據原料藥變更的具體情形、原料藥及制劑的性質、變更對制劑的影響程度等綜合考慮，設計并開展相關研究工作。

二、原料藥發生上市后變更或制劑所用原料藥供應商發生變更時，相關制劑應結合原料藥的變更情況，評估原料藥變更前后的一致性。

原料藥批準上市后可能發生多種變更，如變更生產工藝、生產場地、生產批量、質量標準、包裝材料和容器、貯藏條件、有效期等。當原料藥發生變更時，制劑持有人應根據原料藥的變更情況，評估變更前后原料藥質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）的一致性。

1、雜質譜的一致性

雜質譜的一致性是指：①新增雜質不高于 ICH Q3A 等規定的鑒定限度；②已有雜質（包含立體異構體）及雜質總量均在質量標準規定的限度內，如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內；③新使用的溶劑殘留量符合ICH Q3C 等的有關規定；④新的無機雜質符合 ICH Q3D 等的有關規定；⑤應參考 ICH M7 對致突變雜質進行考察，必要時進行控制。用于評估雜質譜一致性的分析方法應當對已有雜質和新增雜質有足夠的檢測能力。一般來說，建議使用相同的分析方法檢測變更前后批次樣品的雜質水平，當原分析方法不適用而開發了新的分析方法用于對比雜質譜時，應該提供新方法的方法學驗證資料，并與原分析方法進行對比。

2、關鍵理化性質的一致性

原料藥的理化性質包括溶解度、水分、晶型、粒度等，制劑持有人應結合制劑的特性，評估變更前后原料藥理化性質的一致性，重點關注晶型和粒度的一致性，考察原料藥的

晶型和粒度對制劑性能（如含量均勻度、溶出曲線、穩定性、生物利用度等）和生產可行性（如混合均勻性、流動性、可壓性等）的影響。原料藥的晶型和粒度對不同制劑的影響可能不同，原料藥的晶型和粒度與制劑的相關性見表 1。

表 1 原料藥的晶型和粒度與制劑的相關性

表 1 中第一類制劑因晶型、粒度對制劑的影響較小，晶型、粒度通常不作為原料藥的關鍵理化性質，建議重點關注第二類制劑所用原料藥晶型和粒度的變更。當原料藥變更前后的粒度不一致，但是已批準的制劑生產工藝中的原料藥粉碎工藝能夠使原料藥達到變更前原料藥的粒度時，該制劑中變更前后原料藥的粒度可視為一致。

三、原料藥發生上市后變更，制劑持有人應進行哪些研究工作

（一）原料藥的生產工藝發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

1、當變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，在年報中報告。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件（如批準證明性文件、備案通過的證明性文件等）。

（2）對變更前后 1-3 批原料藥進行質量對比研究，原料藥的雜質譜、關鍵理化性質（如晶型、粒度等）等應保持一致。

如變更原料藥的過程控制、起始原料內控標準、中間體內控標準等，且經評估對制劑質量的潛在影響較小，上述研究工作也可采用原料藥供應商提供的研究信息。

2、變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）不一致，但變更前后制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）保持一致時，建議制劑持有人進行以下研究

驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

（2）對變更前后 1-3 批原料藥進行質量對比研究。

（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

（4）對采用變更后原料藥連續生產的 1-3 批制劑進行檢驗。

（5）對采用變更后原料藥生產的 1 批制劑進行加速及長期穩定性考察，提供不少于 3 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

3、當原料藥的變更導致相關制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）不一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照重大變更管理并提出補充申請。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

（2）對變更前后的原料藥進行質量對比研究。

（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究，應符合相關指導原則的要求。

（4）對采用變更后多批原料藥連續生產的 3 批制劑進行檢驗。

（5）對采用變更后原料藥生產的 3 批制劑進行加速及長期穩定性考察，提供 3-6 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

（6）如變更前后制劑的溶出曲線及可能影響生物利用度的關鍵質量屬性等不一致，一般需考慮進行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

（二）原料藥的生產場地、生產批量發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

變更指導原則規定原料藥的生產場地變更或生產批量變更，原料藥的雜質譜和關鍵理化性質等應保持一致，在此基礎上，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，并在年報中報告。

1、簡要說明原料藥的變更情況，提供相關證明性文件。

2、對變更前后的原料藥進行質量對比研究，變更前后原料藥的雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致。如變更原料藥的生產場地、變更生產批量的同時還關聯其他變更（如工藝參數、生產設備變更等），制劑持有人應評估變更對原料藥和制劑質量的影響，參考本文三（一）進一步確定制劑的變更類別及相關研究工作。

（三）原料藥的注冊標準發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

當原料藥的注冊標準發生變更時，制劑持有人應評估變更對制劑中原料藥內控標準及制劑注冊標準的影響，根據影響的程度確定制劑變更的分類及研究驗證工作。如經評估制劑中原料藥的內控標準及制劑的注冊標準無需修訂，或制劑僅為制定更嚴格的原料藥內控標準（如收緊限度、增加檢驗項目、變更文字描述等），一般可按照微小變更管理并在年報中報告。

1、當原料藥的注冊標準變更已經獲得批準，制劑持有人經評估，制劑的原料藥內控標準的項目（如已批準的原料藥注冊標準的變更項目）如需進行相應變更，且變更后原料藥的質量控制水平不降低，也不影響制劑的生產和質量控制，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）說明原料藥注冊標準的變更情況，提供相關證明性文件及原料藥供應商的檢驗報告。

（2）說明制劑的原料藥內控標準的變更情況，論述變更的合理性，提供變更前后的原料藥內控標準和檢驗報告，如分析方法進行了變更，還需提供相關的方法學驗證資料，變更后原料藥的質量控制水平不得降低。

（3）評估原料藥內控標準的變更對制劑的影響，變更后不影響制劑的生產和質量控制。

2、如原料藥注冊標準的變更導致制劑的注冊標準變更，建議參考變更指導原則中“八、變更注冊標準”進行研究。

（四）原料藥的貯藏條件和有效期發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

當原料藥的貯藏條件和有效期發生變更時，制劑持有人應及時了解原料藥變更的原因。如因產品質量問題（如原批準的貯藏條件下和/或有效期內產品不符合質量標準的要求等），原料藥變更了貯藏條件和有效期，建議制劑持有人對變更前后的制劑進行全面的質量對比研究，必要時進行穩定性考察，結合研究結果評估是否進行年報、備案或提出補充申請。如原料藥不存在產品質量問題，且經制劑持有人評估認為原料藥的變更不太可能影響制劑的質量，制劑持有人可在年報中報告。

（五）原料藥的包裝材料和容器發生變更時，制劑持有人應進行哪些研究工作？

當原料藥的包裝材料和容器發生變更時，如該變更可能引發其他的變更，制劑持有人應進行相應的研究和評估，并根據評估結果進行年報、備案或補充申請。反之，制劑持有人一般不需要向監管部門提交信息。

四、變更制劑所用原料藥的供應商，制劑持有人應進行哪些研究工作？

變更后的原料藥為已獲得批準的原料藥，建議進行以下研究工作。變更后的原料藥如尚未獲得批準，按照重大變更管理，技術要求可參考以下內容。

1、當變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）保持一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質量標準。

（3）對變更前后 1-3 批原料藥進行全面的質量對比研究，原料藥的雜質譜、關鍵理化性質（如晶型、粒度等）等應保持一致。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的1-3批制劑進行質量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥生產的 1 批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。

（6）對采用變更后原料藥生產的 1 批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供不少于 3 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

2、當變更前后原料藥的質量（如雜質譜、關鍵理化性質等）不一致，但變更前后制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）保持一致時，建議制劑持有人進行以下研究驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質量標準。

（3）對變更前后 1-3 批原料藥進行全面的質量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續生產的 3 批制劑進行檢驗，應符合質量標準的規定。對于多規格且處方工藝相同的制劑，可選擇對原料藥的變更最敏感的規格進行研究，其余規格可適當減少研究批次，一般來說對低劑量藥物使用最低規格，其它藥物使用最高規格，應提供充分的選擇依據。復雜劑型因風險相對較大，不建議減少批次。

（6）對采用變更后原料藥生產的 3 批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供 3-6 個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

3、當原料藥供應商的變更導致相關制劑的質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）不一致時，建議相關制劑進行以下研究驗證工作，按照重大變更管理并提出補充申請。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質量標準。

（3）對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究，應符合相關指導原則的要求。

（5）對采用變更后多批原料藥連續生產的3批制劑進行檢驗，應符合相關指導原則的要求。

（6）對采用變更后原料藥生產的3批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供3-6個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不

低于變更前。

（7）如變更前后制劑的溶出曲線、可能影響生物利用度的關鍵質量屬性等不一致，一般需考慮進行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

（8）

4、變更制劑所用原料藥的供應商，不同供應商原料藥的注冊標準可能有所不同，相關制劑的原料藥內控標準及制劑的注冊標準如需進行相應的變更，還應參考本文三（三）進行研究，并申請關聯變更，變更后制劑的質量控制水平不得降低。

五、參考文獻

1.國家藥品監督管理局《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021 年 1 月）

2.國家藥品監督管理局藥品審評中心《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（2021 年 2 月）

3.國家藥品監督管理局藥品審評中心《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》（2022 年 11 月）

4. 國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學藥物雜質研究技術指導原則》（2005 年 3 月）

5.國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則》（2005 年 3 月）

6.FDA 有關指導原則（1）Postapproval Changes to Drug Substances . Guidance for Industry . U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research (CDER) .Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) .Center for Veterinary Medicine (CVM) （2018.9）

（2）Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products（2014.5）

（3）Comparability Protocols for Postapproval Changes to theChemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA Guidance for Industry（2022.10）

7.EMA ： Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation （2014.10）

8.ICH 相關指導原則

（1）ICH M9 及問答

（2）ICH Q3A

（3）ICH Q3C

（4）ICH Q3D

（5）ICH M7

來源：CDE

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