化藥口服固體制劑中間產品/待包裝產品存放時限研究技術指導原則

一、概述

化藥口服固體制劑中間產品/待包裝產品質量作為生產過程控制的關鍵部分，是藥品符合質量標準的重要保證。該類制劑工藝通常包括多個生產工序，因生產安排等原因，可能導致中間產品/待包裝產品無法及時進行下一工序生產而需要暫存的情況，注冊申請人/生產企業在研發及生產過程中應關注中間產品/待包裝產品的存放時限研究，存放時限是指中間產品/待包裝產品在特定條件下存放并能維持其符合既定的質量標準的時間長度。為進一步加強國際人用藥品注冊技術協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）質量源于設計（QbD）理念在實際生產中的運用，提高化藥口服固體制劑生產過程中的風險控制水平，明確中間產品/待包裝產品存放的相關技術要求，制定本指導原則。

本指導原則適用于化藥口服固體制劑，旨在解決制劑工業上關注的化藥口服固體制劑在非連續生產時不同生產工序中中間產品/待包裝產品需要短暫存貯的問題，以期為藥物研發和生產過程中中間產品/待包裝產品的存放時限研究提供技術指導和參考。通常情況，當制劑整個生產過程超過 30 天時，應進行中間產品/待包裝產品存放時限研究。當制劑整個生產過程不超過 30 天時，應通過風險評估決定是否需要進行中間產品/待包裝產品存放時限研究。

藥品注冊申請人/生產企業作為責任主體，應結合產品和生產工藝的特點，對可能影響中間產品/待包裝產品質量的因素如包裝形式、存放環境（溫度、濕度等）等進行風險評估，設計合理的取樣計劃，選擇影響制劑生產及其關鍵質量屬性的項目作為考察指標，提供支持性研究依據以證明存放時限的合理性。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，可同時參考藥品生產質量管理規范（Good Manufacturing Practice，GMP）和其他國內外相關的技術文件。

二、主要研究內容

（一）樣品要求

中間產品/待包裝產品的存放時限研究應至少在中試規模批次中進行，如果研究未達到商業化規模，則需承諾在商業化規模（涵蓋擬定的生產場地）中進行確認。當產品處方、生產工藝、設備、貯藏條件和包材等發生變更時，可通過風險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究或再次確認。至少選擇一批中間產品/待包裝產品來確定存放時限，也可基于物料的特性和其他相關方面，通過風險評估來確定適當的批次。對于多規格制劑，可以基于風險評估選擇代表性的規格來進行研究。

（二）研究對象、考察時間和考察項目

不同產品應結合劑型、生產工藝的特點，對生產過程進行分析，根據需要特殊存貯和生產過程的時間，以及環境和存貯條件的潛在影響確定合理的考察對象。確定研究對象后，應結合不同生產工序中中間產品/待包裝產品的特性和存貯需求，并結合研究對象對后續工藝及制劑關鍵質量屬性的影響，設定不同的考察時間點和考察項目。考察項目應能反映中間產品/待包裝產品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響成品質量、安全性和/或有效性的項目，內容通常涵蓋物理、化學和微生物學等特性。存放時限研究的持續時間應該涵蓋擬定的最長存放時間，考察時間點應至少包括開始、中間和結束時間。

以口服包衣片劑為例，下表列舉了相關存放時限的生產工序、研究對象、考察項目（見示例）。本指導原則推薦的生產工序、研究對象及考察項目等并不包括所有生產情況，申請人可根據劑型特點和生產需要并結合產品穩定性情況，依據本指導原則研究思路并基于風險評估進行選擇和調整。

（三）研究樣品的存放條件

存放條件不應對后續的生產工藝以及中間產品/待包裝產品的穩定性、質量、安全性和/或有效性產生不良影響。實際研究中建議制定存放時限的研究方案，研究樣品的存放條件應考慮以下內容：

（1）樣品存放的環境條件應與暫存區域的條件相當，否則應說明其他條件的合理性；

（2）樣品的暫存容器應與商業化生產樣品暫存所用的容器相同，如果在存放時限考察中必須減小容器尺寸，應使用等同的容器（材質相同，使用與生產相同的密閉系統），并進行合理性論證；

（3）容器的頂部空間：對于有穩定性風險（如易氧化）的產品，暫存過程中應關注中間產品/待包裝產品的容器頂部空間對產品質量的潛在影響，必要時存放時限研究應考慮最差情形時的條件，頂部空間與存放容器容量的比例應至少大于常規生產中可能的最大情形（特別要考慮半滿容器）。如果存在跨場地轉移，還應考慮轉移時間和轉移條件，必要時進行加速試驗以證明短期偏離存貯條件時的穩定性。

（四）質量標準與分析方法

中間產品/待包裝產品存放時限研究的標準一般應不低于放行標準，所采用的分析方法應經過方法學驗證并能滿足研究的要求。

（五）存放時限的確定

應根據中間產品/待包裝產品的穩定性研究結果和實際生產需要擬定合理的存放時限。必要時，應將所獲得的數據進行統計學研究，分析變化趨勢，以判定各考察指標擬定限度與存放時限設定的合理性。如果中間產品/待包裝產品在存放時限研究期間內的研究數據顯示有不良趨勢（如含量降低、降解產物增加），則應考慮對經最長存放時限研究的中間產品/待包裝產品制得的成品批次進行長期穩定性試驗。

三、參考文獻

【1】WHO Technical Report Series,2015(992): Annex 4 General

guidance on hold-time studies.

【2】EMA Guideline on manufacture of the finished dosage form.

【3】 藥品生產質量管理規范. 2010 年版.

【4】藥品 GMP 指南. 國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心

中心.

【5】 ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development.

【6】化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）

來源：CDE

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