一、概述

隨著現代科學技術的進步，新技術、新工藝、新方法的應用，以及臨床使用過程中對產品研究和認識的不斷深入，圍繞其臨床應用優勢和特點等開展中藥改良型新藥研究，推動已上市中藥的改良與質量提升，對促進中藥傳承精華、守正創新、高質量發展具有重要意義。中藥改良型新藥應當以臨床價值為導向，圍繞臨床應用優勢和特點進行。基于有效性的改良，指提高已獲批功能主治的有效性或者新增功能主治。基于安全性的改良，指不降低療效的前提下，針對性地降低臨床應用中已出現的安全性風險，最終提高獲益風險比。基于依從性的改良，指患者難以使用或者不愿堅持使用的已上市中藥，改良后在有效性、安全性不降低的情況下使其依從性得到實質性的提高。基于促進環境保護、提升生產安全水平等的改良，指在有效性、安全性不降低的前提下，對劑型、生產工藝、使用溶媒等進行改良，以減少環境污染、保障安全生產等。中藥改良型新藥的研發是在已上市中藥基礎上的再研究，應當基于對被改良中藥的客觀、科學、全面的認識，針對被改良中藥存在的問題，或者在臨床應用過程中新發現的治療特點和潛力進行二次開發，應當遵循必要、科學、合理的原則，明確改良目的。多數情況下需要根據主要的改良情形，結合改良目的、工藝變化情況、被改良中藥的研究基礎等進行評估，開展相應的臨床研究。

本技術指導原則基于中藥研發現狀及實際研發需求，針對中藥增加功能主治、改變已上市中藥劑型、改變已上市中藥給藥途徑，及已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變等不同改良情形下的中藥改良型新藥研發的藥學、藥理毒理及臨床研究相關技術要求進行闡述，以期為中藥改良型新藥研發提供技術指導和參考。本技術指導原則僅代表監管部門當前對中藥產業特點和中藥研發規律的認識，隨著相關法規的更新和實踐經驗的積累，本技術指導原則也將隨之更新與完善。

二、關于“中藥增加功能主治”

中藥增加功能主治是指增加新的主治病證或原主治病證下新的治療目標等；或原功能主治為中醫術語表述，改良后擬新增用于現代醫學疾病的適應癥。此外，針對原功能主治進一步精準限定疾病人群特征或療效作用特點等，可參照中藥增加功能主治研發。考慮以上改良情形大多來自于臨床實踐中的新發現，應當有中醫藥理論和人用經驗的支持依據，以說明立題依據的合理性。對于擬增加的功能主治，一般應當提供非臨床有效性研究資料；若中醫藥理論和人用經驗支持依據充分的，可不提供非臨床有效性研究資料。延長用藥周期或者增加劑量

的，應當提供非臨床安全性研究資料。上市前已進行相關的非臨床安全性研究且可支持其延長周期或者增加劑量的，可不進行新的非臨床安全性研究。臨床試驗方面，對于人用經驗支持依據充分的，可直接開展Ⅲ期臨床試驗。申請人不持有已上市中藥申請增加功能主治的，除針對新功能主治的研究外，還應當參照同名同方藥研究技術指導原則有關要求，開展相應研究。在臨床試驗申請前，申請人可按照相關程序提出與藥審中心的溝通交流。

三、關于“改變已上市中藥劑型的制劑”

指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。結合臨床治療需求、藥物理化性質及生物學性質，明確劑型選擇的合理性依據。若涉及新的主治病證，還應當圍繞擬增加的功能主治，說明新劑型選擇的合理性和必要性。

1.基于有效性的改良

提高已獲批功能主治有效性的，應當同時考慮改良對安全性的影響。應當通過藥效學對比研究獲得提示有效性提高的初步證據，并根據改良的具體情況考慮開展非臨床安全性研究。

應當按現行技術要求開展臨床試驗，至少開展Ⅲ期臨床試驗。原則上應當與被改良中藥對照進行優效性設計，以說明針對原功能主治的有效性優于被改良中藥。

2.基于安全性的改良

一般應當基于被改良中藥的所有安全性信息和研究資料的分析，通過工藝、輔料或者劑型等的改變，降低安全性風險。通常應當進行藥學對比研究。若改良涉及生產工藝、輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變，應當同時進行相關的非臨床安全性對比研究。

若被改良中藥上市前及上市后均未進行相關的非臨床安全性研究，且在應用過程中存在明顯安全性擔憂的，如處方含毒性藥味或者現代研究發現有明顯毒性的藥味、臨床上出現嚴重不良反應，應當考慮進行相關的非臨床安全性研究。至少應當開展Ⅲ期臨床試驗，證實在有效性未降低的情況下，改良后較被改良中藥顯著地降低了重要的安全性風險，同時未增加新的不可接受的不良反應。

3.基于依從性的改良

一般不包括劑型的簡單互改（如膠囊劑與片劑互改等），通常應當有相關依據說明改良后依從性可能得到實質性提高。可針對用法特殊而使用不便的制劑（如服用前需浸泡及煎煮處理等）進行改良；或針對特定人群（如吞咽困難者等）開發新的劑型等。鼓勵開發符合兒童生長發育特征及用藥習慣的兒童用新劑型。藥理毒理方面參照“2.基于安全性的改良”相應要求開展研究。

僅以提高依從性為改良目的者，若通過對比研究顯示改劑型后藥用物質基礎和藥物吸收、利用無明顯改變，且被改良產品為臨床價值依據充分的，如按藥品注冊管理要求開展臨床試驗后批準上市的品種、現行版《中華人民共和國藥典》收載的品種以及獲得過中藥保護品種證書的品種（結束保護期的中藥保護品種以及符合中藥品種保護制度有關規定的其他中藥保護品種），無需開展臨床試驗。不符合上述情況或被改良中藥有明顯安全性風險擔憂的，如處方含毒性藥味或現代研究發現有明顯毒性的藥味，且未進行臨床試驗，也未收集到臨床使用的安全性數據，同時說明書安全信息項缺乏相關提示內容等情形，應當與藥審中心溝通，制定適宜的研發策略。

4. 基于促進環境保護、提升生產安全水平等的改良一般應根據改良目的，開展相應研究，提供研究資料，說明改良后能夠促進環境保護、提升生產安全水平等。藥理毒理、臨床方面可參照“3.基于依從性的改良”相應要求開展研究。

四、關于“改變已上市中藥給藥途徑的制劑”

改變已上市中藥給藥途徑的制劑，即不同給藥途徑或者不同吸收部位之間相互改變的制劑。其改良目的及立題依據可參考“改變已上市中藥劑型的制劑”的相關要求。因改變給藥途徑可能伴隨著工藝變化導致物質基礎或者吸收部位的變化，通常應當按照中藥新藥的相關要求開展研究。

五、關于“已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變的”已上市中藥生產工藝或輔料等的改變引起藥用物質基礎或者藥物的吸收、利用明顯改變的，應當以提高有效性或者改善安全性等為研究目的，開展相應研究工作，如藥學、藥理毒理試驗及Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗。

六、改良型新藥藥學研究基本要求改變劑型、改變給藥途徑、改變生產工藝或輔料的中藥

改良型新藥應當圍繞臨床應用優勢和產品特點分別說明新劑型、新給藥途徑、新生產工藝或新輔料選擇的合理性，并根據研究情況，參照中藥新藥相關要求開展藥學研究工作。生產工藝、輔料等發生改變的，應當說明相關變化情況，參照已上市中藥藥學變更研究技術指導原則相關要求進行研究、評估，提供研究資料。中藥改良型新藥的質量控制水平應當符合中藥新藥質量控制的要求，促進藥品質量不斷提升。

七、說明書的撰寫

【功能主治】項撰寫原則：對于無需開展臨床試驗的，原則上應與所選被改良中藥保持一致。必要時可在原說明書范圍內，按現行相關技術要求進行刪減或規范表述。對于開展了臨床試驗的，應當根據臨床試驗結果確定說明書【功能主治】的表述。

【用法用量】項撰寫原則：一般應當與所選被改良中藥保持一致。若被改良中藥【用法用量】表述不規范，應當在原說明書范圍內，結合臨床試驗或人用經驗情況規范表述。對于開展了臨床試驗的，應當根據臨床試驗結果確定【用法用量】的表述。“警示語”、【不良反應】【禁忌】【注意事項】等安全信息項撰寫原則：一般根據被改良中藥最新的說明書撰寫相關內容。對于被改良中藥安全性相關內容存在不足或者缺失，影響安全合理用藥的，應當按照《已上市中藥說明書安全信息項內容修訂技術指導原則（試行）》進行完善。對于開展了臨床試驗的，還應當根據臨床試驗結果，撰寫相應的安全性內容。

【臨床試驗】項撰寫原則：對于開展了臨床試驗的，可視情況增加相應內容。

 來源：CDE

中藥改良型新藥研究技術指導原則（試行）.pdf