本指導(dǎo)原則闡述了直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）生物學(xué)評價與試驗選擇的基本原則，適用于藥包材生物學(xué)評價方法與試驗條件的選擇。

術(shù)語與定義

1.1 生物學(xué)風(fēng)險 Biological risk

指藥包材的浸出物引起人體傷害的可能性與該傷害嚴重程度的組合。

1.2 提取液 Extract

由樣品或?qū)φ諛悠诽崛《玫囊后w。

1.3 可提取物 Extractables

實驗室條件下，可從藥包材中釋放并進入提取溶劑中的有機和無機化學(xué)物質(zhì)。

1.4 浸出物 Leachables

在正常貯存、使用條件下或者藥品的穩(wěn)定性研究期間，從藥包材中浸出到所包裝制劑中的有機和無機化學(xué)物質(zhì)。

1.5 終點 Endpoint

能被客觀檢測的不良生物學(xué)作用，如刺激性、急性全身毒性、致熱性等。

1.6 毒理學(xué)風(fēng)險 Toxicological risk

針對藥包材浸出物接觸水平發(fā)生特定程度不良反應(yīng)的可能性。

藥包材生物學(xué)評價基本原則

2.1 生物學(xué)評價應(yīng)由掌握理論知識和具有經(jīng)驗的專業(yè)人員來策劃、實施并形成文件。藥包材的生物學(xué)評價一般只在首次生產(chǎn)或發(fā)生中規(guī)定的情況時進行。

2.2 藥包材生物學(xué)評價應(yīng)按圖 1 所示的程序來進行，主要包括：

2.2.1 確定直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)及組件；

2.2.2 收集各種組件材料的組成、添加劑（如助劑、涂層、表面處理等）信息；

2.2.3 確定是否存在可比的具有安全使用史的藥包材；

2.2.4 藥包材與藥品的接觸方式、擬包裝藥品的給藥途徑；

2.2.5 藥包材的生產(chǎn)工藝，包括滅菌過程（如有）、存儲條件等；

2.2.6 藥包材的材料組分、添加劑等已有的毒理學(xué)和其他生物學(xué)安全數(shù)據(jù)；

2.2.7 生物學(xué)終點和/或試驗的選擇（見附 1）；

2.2.8 毒理學(xué)風(fēng)險評估，得出藥包材是否具有生物學(xué)風(fēng)險的結(jié)論。

2.3 在進行藥包材生物學(xué)評價時應(yīng)考慮：

2.3.1 藥包材的組成、添加劑、加工過程的加工助劑和污染物、粘合劑和殘留物以及藥包材向預(yù)期包裝的藥品遷移化學(xué)物并作用于患者的可能性；

2.3.2 藥包材的實際使用狀況決定了其生物學(xué)風(fēng)險程度。應(yīng)根據(jù)擬包裝藥品的給藥途徑以及藥品與藥包材相互作用的可能性對藥包材的風(fēng)險程度進行分類，在分類的基礎(chǔ)上識別和選擇完成生物學(xué)評價所需要的數(shù)據(jù)。常見的給藥途徑包括：口服、皮膚/黏膜、眼、吸入、胃腸外等。高風(fēng)險藥包材一般包括：用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材。不同給藥途徑藥包材的風(fēng)險程度不同。

2.3.3 藥包材與擬包裝藥品之間的相互作用決定了浸出物的種類和數(shù)量，常用藥包材如玻璃、陶瓷、金屬、塑料、橡膠材料與所包裝制劑，特別是液體制劑之間的相互作用可能會不相同。例如，對于某些特定處方注射液，采用塑料包裝或玻璃包裝，兩者發(fā)生相互作用的可能性就會不同。

2.4 材料表征是藥包材生物學(xué)評價過程中重要的一步（見圖 1），用來鑒別材料及獲取材料中化學(xué)物質(zhì)的定性定量信息。這些信息可從材料技術(shù)規(guī)范或材料供應(yīng)商處直接獲得，必要時也可采用適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)獲得。表征的程度取決于藥包材用于包裝藥品的已有使用史和毒理學(xué)數(shù)據(jù)以及該藥包材預(yù)期使用狀況，但至少應(yīng)涉及組成藥包材的化學(xué)組分和生產(chǎn)中可能殘留的加工助劑或添加劑等。

2.5 當(dāng)某一藥包材與可證實具有安全使用史的藥包材有生物學(xué)等同性時，表明其生物學(xué)安全性不低于已有的藥包材，則可以完成生物學(xué)評價。生物學(xué)等同性包括：

2.5.1 預(yù)期使用等同性，即兩種藥包材的預(yù)期使用足夠相似，以至于所確定的生物學(xué)評價終點相同；

2.5.2 化學(xué)等同性，即兩種藥包材的化學(xué)特性足夠相似，以至于其組成和加工不會導(dǎo)致額外的或不同的毒理學(xué)問題。下面列出的示例是判定生物學(xué)等同性時需要考慮的方面：

a) 擬包裝藥品與藥包材發(fā)生相互作用的可能性以及給藥途徑的風(fēng)險程度相同或更低；

b) 材料配方相同或所關(guān)注毒性物質(zhì)減少；

c) 可提取物的數(shù)量和種類相同或更低；

d) 添加劑/加工助劑/殘留物水平有所降低或完全去除，或所選擇的替代添加劑/加工助劑具有更高水平的毒理學(xué)安全性；

e) 加工過程和工藝相同或能維持或減少可提取物的數(shù)量和/或水平。

2.6 在進行生物學(xué)評價過程中應(yīng)當(dāng)注重運用已有信息（包括材料、文獻資料、體外和體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)、使用史），不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗上。若對已有數(shù)據(jù)的評價得出藥包材所用材料具有可證實的安全使用史，并且與所評價的藥包材具有等同的實際使用狀況，或有足夠的證明和/或可用的試驗數(shù)據(jù)表明藥包材的風(fēng)險程度可接受時，則不需要進行試驗。如果需要進行試驗，應(yīng)根據(jù)藥包材的風(fēng)險程度、與擬包裝藥品發(fā)生相互作用的可能性來選擇相應(yīng)的、合理且具有可操作性、可靠性和重復(fù)性的體外或體內(nèi)試驗。只要可能，應(yīng)在體內(nèi)試驗之前先進行體外篩選試驗。

2.7 在下列任一情況下，應(yīng)考慮對藥包材重新進行生物學(xué)評價：

a) 材料來源或與生物學(xué)評價相關(guān)的技術(shù)標準的改變；

b) 組成藥包材的材料的配方、工藝或滅菌的任何改變；

c) 預(yù)期用途的任何改變；

d) 臨床出現(xiàn)了與藥包材相關(guān)不良生物反應(yīng)的任何證據(jù)。重新評價應(yīng)當(dāng)在以往評價所形成文件的基礎(chǔ)上開展，以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗。

來源：國家藥典委員會

9651藥包材生物學(xué)評價與試驗選擇指導(dǎo)原則-正文部分.pdf