中藥新藥臨床試驗用藥品的制備研究技術

指導原則（征求意見稿）

一、概述

藥物臨床試驗是指以藥品上市注冊為目的，為確定藥物安全性與有效性在人體開展的藥物研究。中藥新藥臨床試驗用藥品的制備和質量控制等研究是開展中藥新藥臨床試驗和評價的基礎，關系到臨床試驗的質量，影響試驗藥物安全性、有效性評價的客觀性與準確性。

本指導原則旨在為中藥新藥臨床試驗用藥品的制備、質量控制等相關研究提供技術指導，以保證臨床試驗用藥品質量，滿足臨床試驗需求，具體研究工作可參照相關技術指導原則開展。

本指導原則適用于中藥創新藥、中藥改良型新藥等臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備等。

二、基本原則

（一）應符合相關質量管理規范要求

中藥新藥臨床試驗用藥品應符合《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄和《藥物臨床試驗質量管理規范》等相關要求。

（二）保證試驗藥物質量

試驗藥物的質量應均一、穩定、可控。同一臨床試驗階段的不同批次及多個中心之間所用試驗藥物的質量應基本一致。試驗藥物應進行藥材/飲片、中間體、制劑全過程控制，以保證其質量，為臨床試驗的安全性和有效性提供保障。

（三）滿足中藥新藥臨床試驗需要

中藥新藥臨床試驗用藥品應能滿足相應臨床試驗目的和要求，如劑量探索時對藥品規格的要求，臨床試驗的盲法要求等。

安慰劑質量影響臨床試驗的質量，應加強制劑處方和工藝研究，建立全過程質量控制體系，保證安慰劑質量穩定。為保證臨床試驗盲法實施，安慰劑應與受試藥物/對照藥品在外觀、氣味等方面盡量相似。應建立安慰劑評價方法及標準，對其相似性等進行評價。若安慰劑難以達到盲法要求的，可采取特殊的臨床試驗流程設計或更加嚴格的過程管理（如：避免研究者或受試者同時接觸到試驗藥物和安慰劑），控制評價偏倚，保證盲法實施。

三、主要內容

（一）試驗藥物

1.制備

應根據前期研究情況明確試驗藥物所用藥材的基原及藥用部位、產地、采收期，飲片炮制及質量要求，制劑的工藝路線及關鍵工藝參數等。逐步完成工藝放大、工藝驗證等研究，以保證不同批次試驗藥物質量的穩定均一。一般應采用生產規模的試驗藥物。

特殊用藥人群（如兒童）試驗藥物的制備應重點考慮患者的可接受性，以及分劑量的易操作性和準確性等。

2.質量控制

應關注藥材/飲片批次間差異、工藝參數變化等對產品質量以及產品的安全性、有效性的影響，質量標準應能夠反映試驗藥物的關鍵質量屬性。應根據產品的生產工藝的特點，建立中間體（中間產物）的檢驗方法和質量標準，進行質量控制。應重點關注處方中含有毒性藥味試驗藥物的質量控制。

3.包裝、貯藏和有效期

前期/臨床試驗開始前的穩定性研究應能支持試驗藥物在臨床試驗期間質量穩定，明確試驗藥物的包裝、貯藏、有效期和有效期延長計劃（如適用）。在臨床試驗期間持續開展試驗藥物的穩定性考察。當發現試驗藥物發生明顯質量變化時，應分析原因，必要時停止用藥。如臨床試驗暫停后恢復試驗的，應關注試驗藥物是否在有效期內。對于多劑量包裝的試驗藥物，應加強使用過程中的穩定性研究。已上市藥品作為試驗藥物更改直接接觸藥品包裝材料和容器的，應考察變更包裝后樣品的穩定性。

4.劑量探索試驗藥物

根據臨床劑量探索需求，可制備多個規格試驗藥物。每個規格試驗藥物均應進行相應的研究，如制劑處方、成型工藝、穩定性研究等。

若安慰劑難以達到與試驗藥物的盲法要求，而采用通過劑量研究來確證試驗藥物的安全性、有效性，可研究制備不同劑量規格的制劑。

（二）安慰劑

安慰劑應不會對人體健康產生危害，不會產生明顯不良反應，尤其是用藥療程較長的臨床試驗。安慰劑應不會干擾對試驗藥物有效性的觀測與評價。一般情況下，安慰劑應在視覺（形狀、顏色、光澤、質感）、味覺（味道、口感）、嗅覺（鼻嗅氣味）、觸覺（軟硬、彈性、粘性）等幾個方面與試驗藥物/對照藥品相似。特殊給藥途徑或劑型，其相應特征（如外用制劑涂抹于皮膚的清涼感、溫熱感等）也應與試驗藥物/對照藥品相似，使臨床試驗參與者難以區分。

需采用合理的方法對其相似性進行判斷和評價（如借鑒食品或化妝品等的感官評價方法）。采用人工評價時，盡量降低主觀因素對評價結果的影響。可探索使用電子舌、電子鼻等可量化的仿生評價方法進行對比性評價。至少應在臨床試驗編盲前完成安慰劑首次評價。安慰劑相似性評價的參與者可以為同適應癥的患者人群、研究者或者其他獨立人員，評價記錄應被保留。評價方法與評價標準應事先規定，并保留評價過程的原始材料和數據，可根據臨床試驗方案實施操作要求和療效指標要求，選擇合適的評價方法，如評價者在盲態下，通過模擬真實的服藥場景判斷所發放的樣品為試驗藥物或安慰劑，或通過模擬同時接觸到兩種藥物的服藥場景評價樣品之間的一致性，或通過上述兩者結合的評價方法，以評價安慰劑的模擬效果。

1.劑型

安慰劑的劑型應與試驗藥物劑型一致。

2.處方

基于中藥的特殊氣、味等特征，必要時可在安慰劑中使用一些類似中藥氣、味等特征的輔料。所用輔料的種類、用量應明確，并符合相應給藥途徑的質量要求。

安慰劑應盡量采用與試驗藥物相同的輔料。安慰劑所用輔料一般應符合藥用標準。其中，著色劑/芳香劑/矯味劑等輔料若無藥用標準的，應符合食品添加劑、化妝品標準（外用）等。特殊需要時，可對食品原料的著色劑進行適當的加工處理，如焦糖去除糖分。所用輔料不應影響對試驗藥物安全性和有效性的評價。

如需加入少量試驗藥物或處方藥味作著色劑/矯味劑/芳香劑等時，應充分考慮對臨床療效和安全性評價可能產生的影響，并在藥學及臨床研究資料中對此類特殊安慰劑進行說明。

3.制備

安慰劑的制備工藝應合理、可控，通過研究明確關鍵工藝步驟及參數。生產條件應與試驗藥物相應要求一致，生產批量應能滿足臨床試驗需要。

必要時應說明安慰劑與試驗藥物/對照藥品在外觀、味道、氣味等方面可能存在的差異是如何被掩蓋的。

4.質量控制

安慰劑應研究建立質量標準，質量控制項目主要包括相應制劑通則中對保持盲態有影響的檢查項或安全性相關內容，如性狀（包括外觀、味道、氣味等）、溶化性、澄明度、水分、裝量及微生物、吸入制劑的藥物粒度等，相關要求應與試驗藥物基本一致。必要時對需要控制的物料進行限量檢查。對于特殊給藥途徑用安慰劑（如眼用制劑、外用制劑等），還需進行必要的相關研究以保證用藥的安全性。

5.包裝、貯藏和有效期

應研究明確安慰劑的包裝、貯藏、有效期和有效期延長計劃（如適用）。

安慰劑的包裝應滿足其貯藏需要，滿足臨床試驗保持盲態的要求，包裝材料或容器及包裝規格、標簽應與試驗藥物/對照藥品一致。液體制劑、外用制劑等安慰劑的直接接觸藥品的包裝材料或容器應盡量與試驗藥物相同，如貼膏劑的背襯層和蓋襯層、氣霧劑的遞送裝置等。

安慰劑標識的貯藏條件和有效期應與試驗藥物/對照藥品一致。

在臨床試驗期間，應持續開展安慰劑穩定性考察，應保障其質量穩定。多劑量包裝的安慰劑應對使用過程中的穩定性進行考察。

（三）對照藥品

已上市藥品作為對照藥品的，因設盲確需改變對照藥品直接接觸藥品的包裝材料和容器的，原則上應保證對產品質量無負面影響，新包裝的性能原則上應不低于原包裝，應提供相關處理方式。重新包裝后對照藥品的有效期不應超過原包裝下的有效期。液體制劑、外用制劑等的對照藥品，原則上不能改變直接接觸藥品的包裝材料和容器，對包裝標簽應盡量采用消除、遮蓋、加外包裝等方法保持盲態。

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