本指導原則為促進在治療藥物研發(fā)中設計、開展和解釋酶或轉運體介導的體外和臨床藥物相互作用（DDI）研究采用一致的方法提供了建議。一致的方法將減少制藥行業(yè)在滿足多個監(jiān)管機構要求時面臨的不確定性，并使資源得到更有效的利用。

在臨床實踐中，常常為患者開具一種以上的藥物，這可能導致DDI。對一些患者，尤其是脆弱的老年患者或存在嚴重或多種健康問題的患者，可能開具多種不同的藥物（即多藥治療）。發(fā)生DDI是一種常見的臨床問題，該問題可增加發(fā)生不良事件的風險，有時甚至會導致住院。另外，一些DDI可降低治療效果。因此，考慮在研藥物與其他藥物相互作用的可能性很重要。DDI研究的地區(qū)指導原則已有數(shù)十年的歷史，并且隨著科學的進步，已進行了幾次更新?？傮w而言，各地區(qū)對試驗用新藥相互作用的可能性研究的擬定方法相似，但盡管采取了協(xié)調(diào)措施，仍然存在一些差異。本ICH指導原則旨在協(xié)調(diào)對DDI的體外和臨床評價的建議。

 本指導原則就如何評價在研藥物的DDI可能性提供了一般性建議。眾所周知，DDI評價通常是根據(jù)特定藥物、預期患者人群和治療背景進行調(diào)整。如果替代方法滿足適用法令和法規(guī)的要求，則可以使用。本指導原則的重點是新藥的開發(fā)，但如果在藥物獲批后獲得關于DDI可能性的新科學信息，則應該考慮進行額外的DDI評價。

本指導原則的適用范圍僅限于藥代動力學相互作用，重點關注酶和轉運體介導的相互作用。這些方面通常適用于化學小分子的開發(fā)。僅簡要介紹了生物制品的DDI評價，重點是單克隆抗體和抗體藥物偶聯(lián)物。提供了如何在體外和體內(nèi)研究酶或轉運體抑制或誘導介導的相互作用，以及如何將結果轉化為適當?shù)闹委熃ㄗh的指南。

本指導原則還包括如何解決代謝產(chǎn)物介導的相互作用的建議。還涵蓋了采用基于模型的數(shù)據(jù)評價和DDI預測。 其他類型的藥代動力學相互作用，例如對吸收的影響（如，胃 pH值變化、胃動力變化、形成螯合作用或絡合作用等）、食物影響或蛋白結合置換，不屬于本文件的范圍，可能包含在地區(qū)指導原則中。同樣，藥效動力學相互作用導致的DDI也不在本指導原則的范圍內(nèi)。

 在藥物開發(fā)過程中，應逐步研究在研藥物引起DDI的可能性。應評價新藥作為受變藥（其他藥物對在研藥物的影響）和作為促變藥（在研藥物對合并用藥物的影響）引起藥代動力學相互作用的可 能性。下文提到的所有方面將在本文件后面進一步擴展和討論。評價在研藥物作為代謝酶或轉運體介導的DDI的受變藥的可能性涉及確定藥物消除的主要途徑。對于主要以原形藥形式經(jīng)尿液消除的藥物，或通過非特異性分解代謝消除的生物制品藥物，確定主要消除途徑的關鍵是進行良好的臨床物質(zhì)平衡研究。在某些情況下，例如，如果在糞便中發(fā)現(xiàn)大部分劑量為原形藥，那么絕對生物利用度研究也可以是一個幫助解釋的有用補充。使用物質(zhì)平衡研究的數(shù)據(jù)，應根據(jù)沿特定途徑以主要和次要代謝產(chǎn)物形式排泄的劑量，估算不同消除途徑的定量貢獻。對于重要的定量消除途徑，應使用體外和臨床研究確定參與這些途徑的主要酶或轉運體。預測影響在研藥物相互作用的能力取決于對這些蛋白的鑒定。

 評價在研藥物作為促變藥的DDI可能性，包括表征藥物對酶和轉運體的影響。該評價通常從體外試驗開始，以闡明潛在的DDI機制。然后，在確定DDI風險后，應根據(jù)機制知識進行臨床DDI研究，并將結果轉化為藥物作為DDI受變藥和促變藥的適當臨床管理建議。DDI評價的結果為患者的臨床研究方案提供了關于合并用藥的信息。在藥物開發(fā)過程中，應盡早獲得潛在相互作用的信息，以確保安全性并避免對合并用藥進行不必要的限制，和/或排除在臨床研究（通常為II/III期研究）中需要合并用藥的患者。不同非臨床和臨床研究的時間取決于產(chǎn)品的背景和類型；下面給出了一些一般性建議。預測模型（見第7.3節(jié)）也有助于評價DDI可能性。

 通常應在I期（首次人體）研究開始前獲得在研藥物作為代謝酶底物的體外數(shù)據(jù)，以評價代謝穩(wěn)定性以及確定潛在的主要代謝途徑和代謝在研藥物的酶（反應表型研究）。如果體外研究表明可能與代謝酶的抑制劑或誘導劑發(fā)生具有臨床意義的相互作用，則最好再對患者進行研究之前進行專門的臨床 DDI研究。在進行研究之前，可能需要采取保守策略，例如排除接受某些抑制劑或誘導劑合并用藥的患者。

通常應在III期研究開始前獲得物質(zhì)平衡研究的結果。根據(jù)物質(zhì)平衡研究和體外研究的結果，應考慮使用指針酶強抑制劑和誘導劑進行臨床研究，以確認和定性主要代謝途徑，并確定具有臨床意義的DDI風險。

ADME（吸收、分布、代謝和排泄）特性決定了在研藥物作為轉運體底物是否應收集體外數(shù)據(jù)。如果藥物的吸收有限或預期會以原形藥的形式發(fā)生顯著的肝臟主動攝取、膽汁分泌或腎臟主動分泌，則在對患者開始臨床研究前，應在體外確定相關轉運體，以避免方案受限。

 在對患者給藥前，通常應獲得在研藥物作為促變藥對主要細胞色素P450（CYP）酶和轉運體影響的體外數(shù)據(jù)。應與原形藥相似地考慮血漿暴露量高或藥理活性顯著的代謝產(chǎn)物的藥代動力學DDI可能性，但這些研究通?？稍陂_發(fā)后期完成，此時已獲得更多關于代謝產(chǎn)物暴露量和活性的知識。

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