生物利用度是指活性物質從藥物制劑中釋放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血漿濃度-時間曲線來評估。口服固體制劑的生物利用度數據提供了該制劑與溶液、混縣劑或靜脈劑型的生物利用度比較，以及吸收進入系統循環的相對分數的估計。此外，生物利用度試驗提供關于分布和消除、食物對藥物吸收的影響、劑量比例關系、活性物質以及某些情況下非活性物質藥動學的線性等其他有用的藥動學信息。

如果含有相同活性物質的兩種藥品藥劑學等效或藥劑學可替代，并且它們在相同摩爾劑量下給藥后，生物利用度(速度和程度)落在預定的可接受限度內，則被認為生物等效。設置這些限度以保證不同制劑中藥物的體內行為相當，即兩種制劑具有相似的安全性和有效性。

在生物等效性試驗中，一股通過比較受試藥品和參比藥品的相對生物利用度，根據選定的藥動學參數和預設的接受限，對兩者的生物等效性做出判定。血漿濃度-時間曲線下面積AUC反映暴露的程度，最大血漿濃度^cmax，以及達到最大血漿濃度的時間 ^tax,是受到吸收速度影響的參數。

本指導原則的主要目的是提出對生物等效性試驗的設計、實施和評價的相關要求，也討論使用體外試驗代替體內試驗的可能性。

1.普通劑型生物等效性試驗的設計、實施和評價

1.1 范圍

本節內容規定了對全身作用的普通劑型生物等效性試驗的設計、實施和評價的要求。

生物等效性是仿制藥品申請的基礎，建立生物等效性的目的是證明仿制藥品和一個參比藥品生物等效,以橋接與參比藥品相關的臨床前試驗和臨床試驗。仿制藥品應當與參比藥品的活性物質組成和含量相同，以及藥劑學形式相同，并且其與參比藥品的生物等效性被適當的生物利用度試驗所證明。個活性物質不同的鹽、異構體混合物或絡合物，被認為是相同的活性物質，除非它們在安全性或有效性方面的性質差異顯著。此外，各種普通口服藥物劑型也被認為藥劑學形式相同。

本指導原則的范圍僅限于化學藥物。對于比較生物藥物和參比藥品的推薦方法參見關于生物藥品的指導原則。雖然生物等效的概念可能被用于中藥但本指導原則給出的基本原則不適用于活性組分沒有被明確定義的中藥。

在不能用藥物濃度證明生物等效性的情況下，少數例外可能需要藥效動力學或臨床終點試驗。這種情況可參照治療領域的專門指南。

1.2 試驗設計

試驗的數目和試驗設計依賴于藥物的物理化學特性、藥動學性質和組成的比例,因此必須說明相應的理由。特別是可能需要說明線性藥動學、需要進行餐后和空腹狀態試驗、需要進行對映體選擇性分析以及對額外劑量的生物豁免設計試驗的方式應該能夠從其他影響因素中區分出制劑的影響。

標準設計

如果比較兩種制劑，則推薦隨機、雙周期、雙順序的單劑量交又試驗。應通過洗凈期來分開給藥周期,洗凈期應足以確保在所有受試者第二周期開始時藥物濃度低于生物分析定量下限。通常為達到這一要求至少需要7個消除半衰期。

備選設計

在某些情況下，只要試驗設計和統計分析足夠完善，可以考慮備選的良好試驗設計，例對于半衰期非常長的藥物采用平行試驗，以及對藥動學性質高度變異的藥物采用多次給藥試驗。

當由于耐受性原因不能在健康受試者進行單劑量試驗，并且對患者不適于進行單劑量試驗時，可以接受對患者進行多劑量試驗。

1.3 參比藥品和受試藥品

參比藥品

必須引用參比藥品的資料，該藥品已經在中國獲得上市授權或特別批準進口，具有全面的資料。申請者應該對參比藥品的選擇說明理由。

對于仿制藥品申請，受試藥品通常與可從市場獲得的參比藥品相應的劑型比較。該藥品已有多個上市劑型時,如果能在市場上獲得，推薦使用該藥品最初批準的劑型(它被用于臨床藥效學和安全性試驗)作為參比藥品。

選擇用于生物等效性試驗的參比藥品應該基于含量分析和溶出度數據，這是申請者的責任。除非另外說明理由,用于受試藥品的批號的測得含量不應與使用的參比藥品相差5%以上。

受試藥品

試驗用的受試藥品應具有對將上市藥品的代表性，例如，對于全身作用的口服固體制劑:

(1) 受試藥品應來自一個不少于生產規模1/10的批次，或100 000單位,兩者中選更多的，除非另外說明理由。

(2) 使用的生產批次應該確實保證產品和過程在工業規?？尚?。在生產批次規模小于100 000單位時,需要整個生產批次的樣品供抽樣用。

(3) 對于受試批號藥品，應該建立其關鍵性質量屬性的特點和說明，如溶出度。

(4) 為支持申請，應該從額外的預備性試驗或整個生產批次的產品取樣，與生物等效性試驗的受試批次的樣品比較，并在采用合適的溶出度檢驗條件時，應顯示相似的體外溶出曲線。

對其他全身作用的普通藥物劑型，應該類似地論證受試藥品批次的代表性。

試驗藥品的包裝

應該對每位受試者和每個周期分別包裝參比藥品和受試藥品，在它們被運往試驗地點之前或在試驗地點進行包裝。包裝(包括標簽)應按照GMP規定進行。應當能夠清楚地鑒別對每位受試者在每個試驗周期給予的藥品。

1.4 受試者

受試者數目

應該根據適當的樣本量計算法，確定包括在試驗中的受試者數目。在一項生物等效性試驗中，可評價的受試者數目不應少于18名。

受試者選擇

應該根據能夠檢測藥品間差異的目標，選擇用于生物等效性試驗的受試者群體。為了減少與藥品間差異無關的變異，試驗通常應在健康志愿者進行涂非藥物對健康人有安全性擔憂，使試驗存在倫理學問題，健康志愿者體內模型在大多數情況下足以檢測制劑的差別，并允許將結果外推到參比藥品被批準治療的群體(老年人、兒童、腎或肝功能受損患者等)。

應在試驗計劃中清楚列出入選和排除標準，受試者不應小于18歲，體重指數一股在19~26kg/m²      

應該通過臨床實驗室檢查、病史和體檢，篩查受試者根據藥物的治療類別和安全模式,可能在試驗開始之前、過程中和完成后進行特殊的醫學檢查和預防。受試者可以是任何性別，但應該考慮可能懷孕婦女的風險。受試者最好為非吸煙者,無酒和藥物濫用史。出于安全性和藥動學理由，可以考慮受試者的酶表型或基因型。

在平行試驗設計中，用藥組之間在所有已知可能影響活性物質藥動學的因素都應該具有可比性(如年齡、體重、性別、種族、吸煙、快/慢代謝類型)。這是此類試驗給出有效結果的基本前提。

如果考察的活性物質已知有副作用,目認為藥理學效應或風險對健康志愿者不可接受,則須用患者取代，并在適當的預防和監護下進行。

1.5 試驗的實施

標準化

應該將檢查條件標準化，使除受試藥品外涉及的其他因素的變異最小。因此，推薦標準化的餐食、液體攝入和運動。

應該規定試驗日的給藥時間。受試者在給藥前應禁食至少8小時，除非另外說明理由。由于攝入液體可能影響口服劑型的胃排空，所以受試和參比藥品應該用標準體積液體服用(一般為200ml)。推薦除給藥前1小時至給藥后1小時外，任意飲水，并且給藥后至少4小時不進食。給藥后用餐在組成和時間上應該標準化，持續足夠長時間(如12小時)。

在餐后條件下進行試驗時，應根據藥品說明書的規定進餐。推薦受試者在給藥前30分鐘開始進餐，在30分鐘內進餐完畢。

受試者在試驗開始前一段適當時間以及試驗期間，應該遠離可能與血液循環、胃腸道、肝腎功能相互作用的飲食。受試者在試驗開始前一段適當時間以及試驗期間，不應服用其他藥物，包括中草藥。

在內源性物質的生物等效性試驗中，應盡可能控制可能影響內源性基線水平的因素，如嚴格控制攝入的飲食。

采樣時間

應該采集數目足夠多的樣品，以充分描述血漿濃度-時間曲線。采樣方案應該在預計的.…附近包括密集的采樣點，以可靠地估計暴露峰值。采樣方案應該特別計劃,避免c成為濃度-時間曲線上的第一個點。采樣方案也應覆蓋血漿濃度-時間曲線足夠長時間,以可靠地估計暴露程度,為達此目的，需要AUC(0-t)至少覆蓋AUC(0-∞)的80%。但對于任何普通劑型的生物等效性試驗,無論藥物的半衰期多長,采樣周期都不必長于72小時。在多劑量試驗中，零時樣品應該在給藥前即刻采樣(5分鐘之內)，整個周期最后一個采樣點推薦在標示時間的10分鐘之內，以保證準確測得AUC(0-t)。

如果尿樣被用作生物采樣液體，則正常的采尿時間應覆蓋不少于3倍的消除半衰期。與血漿采樣的情況相似，尿樣采集不必超過72小時。如果要測定排泄速率，則在吸收相的采樣間隔需要盡可能短。

對于內源件物質，采樣方案應該能夠對每個受試者在每個周期表征內源性基線，通常從2~3個給藥前樣品中測得基線，在其他情況下，可能需要給藥前1~2天周期性采樣，以獲得時辰節律造成的內源性基線波動。

空腹或餐后條件

生物等效性試驗一般應在空腹條件下進行，這是檢測制劑間潛在差別最敏感的條件。如果藥品說明書中推薦參比藥品空腹服用或者不考慮飲食服用那么生物等效性試驗應在禁食條件下進行。對于參比藥品說明書中推薦僅在餐后服用的藥品,生物等效性試驗一般應在餐后條件下進行。

但是對于特殊劑型特征的藥品(如微乳、固體分散體),生物等效性試驗需要既在禁食也在餐后條件進行，除非藥品規定僅在禁食或僅在餐后服用。

在需要空腹和餐后兩種條件的信息時，可以接受進行兩項單獨的雙交叉試驗，或者一項四交叉試驗。

在餐后給藥試驗中，推薦根據原藥品的產品特征概述來確定食譜。如果其中沒有特別推薦,則應采用高脂餐和高熱量餐。

1.6 考察指標

藥動學參數

母體藥物或代謝物

一般性原則

母體化合物的^cmxa通常對檢測劑型間吸收速率的差異比代謝物的^cmxa更敏感,因此,評價生物等效性應該基于母體化合物的濃度。而對于生物利用度試驗，如果分析方法可行，則推薦既測定母體藥物，也測定其主要活性代謝物。

非活性前藥

即使是非活性前藥，也推薦證明母體化合物的生物等效性,不必測量活性代謝物。但是某些前藥可能血漿濃度很低，并且快速清除，導致難于證明母體化合物的生物等效性。在此情形下，可以接受用主要活性代謝物來證明生物等效性，而不測量母體化合物。

使用代謝物數據替代活性母體化合物

只有在例外的情況下，才會考慮以一個代謝物代替活性母體化合物。當使用代謝物數據替代活性母體藥物濃度時，申請者應提交任何可得到的數據以支持代謝物的暴露將反映母體藥物吸收，且該代謝物的生成在治療劑量下不飽和。

對映異構體

一般可以接受使用非手性生物分析方法評價生物等效性。但是當如下條件全部滿足或未知時,則應該測定單一對映體:對映異構體的藥動學有差異對映異構體的藥效學差異顯著:對映異構體的暴露(AUC)比值在不同吸收速率下發生變化。

如果一個對映體是藥理活性的，另一個是非活性的，或對活性的貢獻很小,則用活性對映體就足以證明生物等效性,對于生物利用度試驗，一股應該測定單一對映體。

內源性物質

對于內源性藥物的生物等效性試驗，可以考慮超治療劑量給藥，只要該劑量能被很好耐受,使給藥后增加的超過基線的濃度能被可靠測定，藥動學參數計算反映給藥后增加的濃度。

應該在試驗計劃中預先規定用于基線按正的確切方法并說明理由。一般采用標準縮減基線校正法,即減去個體的內源件物質給藥前濃度的均值，或者減去個體給藥前內源性物質AUC。如果濃度水平遠遠高于內源性基線濃度，可以不需要基線校正。

尿樣數據的使用

如果不可能準確測量母體化合物的血漿濃度-時間曲線,則使用尿排泄數據代替血漿濃度,可以被接受來確定暴露的程度。但是,當使用尿藥數據估計暴露的峰值時，必須仔細說明理由。

1.7 試驗藥品的規格

如果申請的受試藥品有多個規格(每一制劑單位所含有效成分的量),則可能只用一個或兩個規格建立生物等效性就足夠了,取決于不同規格組成的比例關系以及下述的藥品相關問題。評價的規格取決于活性物質藥動學的線性。

在非線性藥動學情況下(即AUC的增加與劑量增加不成正比),可能不同規格對檢測劑型間潛在的差異敏感度不同。根據劑量歸一化的AUC差異是否滿足+25%，來評估線性。

如果已經證明在某個或某些規格下的生物等效性試驗對檢測潛在的藥品差異最敏感，則可以豁免其他規格的生物等效性試驗

線性藥動學

生物等效性試驗一般應在最高規格下進行。對于線性藥動字藥品和高度水溶性藥物，選擇一個較低規格而不選最高規格也可被接受。如果由于健康受試者安全性和耐受性原因，不能以最高規格給藥，則選擇一個較低規格也可能是合理的。此外，如果分析方法的靈敏度問題導致不能看確測定最高規格單次給藥后的血漿濃度，則可以選擇更高劑量(最好使用最高規格多劑)。選擇的劑量可能高于最高治療劑量，只要這一劑量可被健康志愿者耐受，并且沒有吸收和溶解度的限制。

非線性藥動學

對于具有非線性藥動學性質的藥物，如果在治療劑量范圍內AUC的增加超過劑量增加的比例，則生物等效性試驗一股應該在最高規格進行。如果由于安全性或耐受性的原因不能對健康受試者給藥最高規格，則較低的規格也是合理的。

對于在治療劑量范圍內AUC的增加低于劑量增加的情況，生物等效性多在最高規格和最低規格(或在線性范圍的一個規格)進行，即在此情形下，需要兩個生物等效性試驗。

如果存在分析靈敏度問題，使最低規格不能進行試驗，或者對健康受試者存在安全性或耐受性問題而不能使用最高規格，選擇其他規格可能是合理的。

1.8 生物樣品分析方法

生物樣品分析方法的具體要求見生物樣品定量分析方法驗證指導原則(指導原則9012)。

1.9 生物等效性評價

在生物等效性試驗中，一般不應根據測得的受試和參比批的含量差異校正藥動學參數。但是在例外情況下，無法獲得分析含量與受試品相差小于5%的參比批，可以接受含量校正。如果將采用含量校正，則應該在試驗計劃中預先規定，并且通過受法和參比藥品分析結果，在計劃中說明理由。

受試者的納入

在理想情況下，所有用藥的受試者都應被納入統計分析。但是不應該包括在交又試驗中不能對受試制劑和參比制劑都提供可評價數據，或在平行組試驗中單周期不能提供可評價數據的受試者。

排除的理由

對隨機試驗結果的無偏評估需要根據同樣的規則觀察和對待所有受試者。這些規則應該獨立于給藥或結果。所以，從統計分析中排除一個受試者的決定必須在生物分析之前做出

原則上，任何排除理由只有當實驗計劃中規定,并且在生物分析之前做出排除決定,才是有效的。但是應該盡量避免排除數據，因為試驗的效力將減小，并且需要至少18名可評價的受試者。

在一個特定周期中排除一名受試者結果的理由包括:嘔吐和腹瀉，可能使血獎濃度-時間曲線不可靠，在例外情況下,使用其他藥物可能成為排除一名受試者的理由。

必須在試驗計劃中預先規定允許排除的理由。如果發生這些狀況之一，應該在試驗進行中的病例報告表中注明。應該清楚描述根據這些預先規定標準而排除的受試者，并在試驗報告中列出。

不能接受基于統計分析的理由排除數據，或者單純的藥動學理由，因為不能從其他因素中區分影響藥動學的制劑因素對此的例外是，由于受試者未按規定服藥，或者清洗期不夠，此時可以質疑該試驗的有效性。從統計分析中排除的受試者樣品仍然需要測定，并列出結果.

采樣周期短于72小時時,AUC(0-)至少應夏蓋AUC(0一∞)的80%,如果覆蓋小于80%的受試者超過總數的20%,則需要討論該試驗的有效性。

應分析的參數及其接受限度

在單劑量給藥測定生物等效性的試驗中，需要分析的參數是AUC(0-t)[有時為AUC(0-72h)]和cmax。對于這些參數,參比和受試藥品幾何均值比的90%置信區間應該落在接受范圍80.00%~125.00%之內。為了落在接受范圍內，下限舍入后保留兩位小數應≥80.00%,上限舍入后保留兩位小數應≤125.00%

為測定普通制劑在穩態下的生物等效性試驗，應該采用上述相同的接受范圍分析AUC(0→t)和Gmax，ss·在使用尿藥數據的少見情況下，應采用上述AUC(0-:)相同的接受范圍分析Ae(0一t)，采用上述cmax相同的接受范圍分析Rmax

不需要.。的統計評價。但是，如果聲稱快速釋放對臨床很重要，并且作用開始很重要或者與不良事件相關,則如…的中位數以及它的變異在受試和參比藥品之間不應有明顯差異

在藥品治療范圍窄的特殊情況，接受范圍可能需要縮小。此外，高度變異性藥品c的接受范圍可能在某些情況下放寬。

應分析的參數及其接受限度

在單劑量給藥測定生物等效性的試驗中，需要分析的參數是AUC(0→t)[有時為AUC(0-72h)]和cmax。對于這些參數，參比和受試藥品幾何均值比的90%置信區間應該落在接受范圍80.00%~125.00%之內。為了落在接受范圍內,下限舍入后保留兩位小數應280.00%,上限舍入后保留兩位小數應≤125.00%。

為測定普通制劑在穩態下的生物等效性試驗，應該采用上述相同的接受范圍分析AUC(0→t)和Gmax，ss。在使用尿藥數據的少見情況下，應采用上述AUC(0→t)相同的接受范圍分析Ae(0→t)，采用上述cmax相同的接受范圍分析Rmax

不需要tm。的統計評價。但是,如果聲稱快速釋放對臨床很重要,并且作用開始很重要或者與不良事件相關,則如a的中位數以及它的變異在受試和參比藥品之間不應有明顯差異。

在藥品治療范圍窄的特殊情況，接受范圍可能需要縮小。此外，高度變異性藥品cmax的接受范圍可能在某些情況下放寬。

統計分析

生物等效性的評價是基于受試/參比制劑有關參數的群體幾何均值比的90%置信區間。該方法相當于雙向單側檢驗，其零假設是在5%顯著性水平的生物不等效。

應采用方差分析法考察藥動學參數。在分析前應該對數據作對數轉換。從方差分析模型獲得對數坐標上制劑間差異的置信區間。然后將這一置信區間轉換回去，獲得原來坐標上期望的置信區間。

應該在試驗計劃中預先定義用于該分析的精確模型。統計分析應該考慮可以合理假定對相應變量有影響的方差來源。在方差分析中使用的各項通常是序列、序列內受試者、周期和制劑。

殘留效應

可以通過檢育第二周期給藥前血漿濃度，來直接確定殘留的可能性

如果任何受試者給藥前血漿濃度大于該受試者在該周期cmax的5%，則在統計分析中排除該受試者該周期的數據。

兩階段試驗設計

在證明生物等效性時，可以接受兩階段試驗方法。最初一組受試者給藥并分析數據，如果不能證明生物等效,則可以增加招募一組受試者，在最終分析中合并兩組的結果。使用二階段方式的計劃必須在試驗方案中預先規定，同時規定用于每項分析的調整后顯著性水平。

當分析兩個階段合并的數據時，在方差分析模型中應包括階段項。

數據提交

所有個體的濃度數據和藥動學參數都應該按制劑列出,同時附有匯總統計,如幾何均值、中位數、算術均值、標準差、變異系數、最小值和最大值。應該以線性/線性以及對數/線性坐標提供個體血漿濃度-時間曲線。應當規定從原始數據中導出藥動學參數所使用的方法。應當規定用于估計未端速率常數(可靠地估計AUC.,所必需)的末端對數線性相的點數。

對于進行統計分析的藥動學參數，應該提交對受試和參比藥品比值的點估計和90%置信區間。

應該提交方差分析表，包括對模型中所有因素進行的適當的統計檢驗。

報告應該足夠詳細，使藥動學和統計分析能被重復，例如，應該提供給藥后采血的實際數據、藥物濃度、每一受試者每一周期的藥動學參數值以及隨機計劃表。

應該完整記錄受試者的脫落和撤出。如果可以獲得，應該在單獨列表中提供這些受試者的濃度數據和藥動學參數，但不應該被包括在匯總統計中。

生物分析報告應該包括所用生物分析方法的簡短描述，以及所有校正標樣和質控樣品的結果。應該提供來自所有受試者的全部色譜圖，這些受試者所在分析批的質控樣品和校正標樣的色譜圖，以及其他原始數據。

1.10 窄治療指數藥物

對于治療指數窄的藥品的特殊情況，AUC的可接受區間應該被縮窄為90.00%~111.11%。在cmax對安全性、藥效或藥物濃度監測特別重要的情況該參數也應適用90.00%~111.11%的接受限。應該根據臨床考慮,根據具體情況決定一種活性物質是否為治療指數窄的藥物。

1.11 高變異性藥物或藥品

高變異性藥品是指藥動學參數個體內變異大于30%的藥品。如果申請者懷疑一個藥品的吸收速度或程度可能是高變異的,則可以進行一項重復交叉設計的試驗。

對于那些高變異性藥品，如果認為cma,差異較大對于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由,則可以放寬接受范圍。在這種情況下，cma的接受范圍可以最寬為69.84%~143.19%。為了放競接受范圍,生物等效性試驗必須是一項重復設計,來證明對于試驗的參比化合物受試者內cma變異>30%.申請者應說明理由，計算的受試者內變異是可靠估計，而不是逸出值的結果。要求放寬區間必須在試驗計劃中預先規定。

根據受試者內變異放寬接受限的可能性不適用于AUC，它的接受限保持在80.00%~125.00%，不管變異如何。

在重復試驗設計中，采用三周期或四周期交叉方案都是可以接受的。

2.調釋制劑的生物等效性試驗

開發調釋劑型的理由是藥物或代謝物的藥理學、毒理學響應與系統暴露之間存在相關性。因此,在大多數情況下,調釋制劑的目標是藥物或代謝物達到與普通制劑相似的總暴露(AUC)。這并不必然意味著給予相同的標示劑量(調釋制劑可能有不同的生物利用度)。

2.1 調釋制劑的生物利用度試驗

為了表征調釋制劑的體內行為，可通過生物利用度試驗考察吸收的速度和程度、藥物濃度的波動、藥物制劑引起的藥動學變異、劑量比例關系、影響調釋藥物制劑的因素以及釋放特征的意外風險(例如劑量突釋)。

這些試驗主要是測定活性物質或代謝物的濃度。參比制劑為已經上市的相同活性成分的普通制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進行。在多次給藥試驗時，應證明已經達到穩態。

2.1.1 吸收的速度和程度以及藥物濃度的波動

需要進行單次和多次給藥的藥動學試驗，通過與普通制劑比較，來評價調釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動研究應在多次給藥達穩態后進行。通過比較研究，來證實調釋制劑具有符合要求的釋放特性,通過與普通制劑比較，其峰、谷濃度波動較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動學參數為AUC，(max，Gmin，以及其他反映血藥濃度波動的參數cmax/cmin等。

2.1.2 藥動學參數的變異性

通過個體間藥動學參數分析，來比較調釋制劑與普通制劑間藥動學參數的變異。調釋制劑在個體間的藥動學參數的變異一般不應超過普通制劑個體間的變異。也可以通過重復測量達穩態時的濃度曲線，或再次重復單次給藥，來評價個體內藥動學參數的變異。

2.1.3 劑量效應一致性

當有多個規格時，應進行劑量效應一致性研究。應該根據藥物的藥動學特性，提供必要的數據。如果藥物呈線性藥動學特征，必須確定調釋制劑的一個劑量水平在多次給藥后的藥物總暴露量與普通制劑近似。如果藥物在治療血漿濃度范圍內呈非線性藥動學特征,則有必要在多次給藥條件，進行調釋制劑和普通制劑最高劑量和最低劑量的比較。此外，在所有情況下，調釋制劑所有規格的劑量與效應一致性都應充分說明。

2.2 影響調釋特性的因素

主藥相同的不同調釋制劑可能與食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考慮，應進行食物對口服調釋制劑生物利用度影響的觀察。進行食物對藥物生物利用度影響的最佳試驗條件，是在進食預定的高脂飲食后立即服藥。評價參數除AUC和cmax外,還建議進行調釋性質的比較。如果發現食物有顯著影響，則申請者應提供調整后的推薦劑量。

如果調釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應進行該狀態下的調釋特性研究。如果調釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人,則應在該人群進行調釋制劑的相關研究。

考慮到晝夜節律的不同，建議在穩態下獲得24小時的血藥濃度曲線。

如果調釋制劑含有比普通制劑更高的劑量，意外釋放(如突釋)可能導致不能接受的高劑量的藥物暴露，應避免這種意外釋放的可能性。

如果調釋制劑擬用于普通制劑尚未應用的人群時，應進行該人群的藥動學研究。

2.3 調釋制劑的生物等效性試驗

推薦進行調釋制劑的生物等效性試驗，比較口服藥物同一劑型的兩種制劑(受試與參比)。

如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同,但體外溶出曲線相似，使用區分性檢驗并具有相同的釋放行為，則可認為這些產品屬于相同類別劑型。

若生物等效性成立，即可認為基本相似。

如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同,且體外溶出曲線也不同,則應考慮進行臨床試驗,除非在罕見的情況下能夠證明生物等效件

2.3.1 緩釋制劑

根據單次和多次給藥試驗，可以認為緩釋制劑生物等效，如果設計的試驗證明:

(1)受試制劑與參比制劑的緩釋特性相同,

(2)受試制劑中的活性物質沒有意外突釋。

(3)受試制劑和參比制劑在單劑量和穩態下行為都相同.

(4)預定的高脂餐后進行單次給藥,受試制劑和參比制劑受食物影響的體內行為相似。該試驗應選擇關鍵的生物等效性相同的規格進行。

在緩釋制劑單劑量有多個規格時，需要對每個規格進行空腹單劑量試驗。如果滿足普通制劑生物等效性試驗外推的相同標準(線性藥動學,相同的定性組成等)，穩態試驗可僅在最高規格進行。

對于一種藥品的多種單位制劑顯示多規格線性藥動學的情況，在空腹下進行最大規格單次給藥試驗即足夠，只要小規格的組成與最大規格成比例，制劑含有相同的單元，且溶出曲線可以接受，

根據AUC，cma和cmin，以及與普通制劑相似的統計分析步驟,評價生物等效性。任何放寬接受標準都應在臨床試驗計劃中預先確定,申請者應該從臨床角度說明理由。

對于仿制緩釋制劑，推薦進行下列試驗:(1)一項單劑量、非重復性、空腹試驗,比較受試制劑的最高規格和參比制劑表中列出的藥品:(2)一項食物影響、非重復性試驗，比較受試制劑的最高規格和參比制劑。由于單劑量試驗被認為可以更敏感地回答生物等效性的基本問題(例如，藥物從制劑中釋放進入系統循環)，所以一般不推薦進行仿制緩釋制劑的多劑量試驗。

2.3.2 遲釋制劑

采用與普通制劑相同的主要參數和統計方法評估生物等效性，強調遲釋特點。由于食物可能影響腸溶包衣制劑中的活性物質吸收，所以必須進行餐后生物等效性試驗。

2.4 食物對藥物吸收的影響試驗

目前用來考察食物對調釋制劑生物利用度影響的推薦方法如下。但由于食物藥物相互影響的復雜性，在一些情況下也接受一些不同于常規的體內研究措施。。

2.4.1 以新化學實體開發的調釋制劑

單劑量，二階段交叉試驗

給藥1:空腹口服調釋制劑

給藥2:空腹口服溶液或普通制劑給藥3:高脂餐后口服調釋制劑

給藥4:高脂餐后口服溶液或普通制劑

2.4.2 在已上市普通制劑之后開發調釋制劑

單劑量，三階段交叉試驗給藥1:空腹口服調釋制劑

給藥2:高脂餐后口服調釋制劑

給藥3:空腹口服普通制劑

結論:無明顯的食物作用(AUC，Gmax，41/2，MRT);或證明有顯著的食物效應

2.4.3 與上市制劑基本相似的調釋制劑

第一種情況:文獻數據表明有顯著的食物效應或沒有數據單劑量，雙二階段交叉試驗

給藥1:空腹口服受試制劑

給藥2:空腹口服參比制劑

給藥3:高脂餐后口服受試制劑

給藥4:高脂餐后口服參比制劑

第二種情況:文獻數據表明沒有顯著的食物效應單劑量，二階段交叉試驗

給藥1:高脂餐后口服受試制劑

給藥2:高脂餐后口服參比制劑

3.試驗報告

生物利用度或等效性試驗報告應該給出計劃、實施和評價的完整記錄，由研究者簽字。

應該提供研究負責人的姓名和工作單位、試驗地,點和實施時間。試驗報告應該包括證據，表明參比制劑選擇符合要求。它應包括參比藥品名稱、規格、劑型、批號、制造商、失效期和購買地。

應該在試驗報告附錄中包括用于本試驗的參比和受試批號的分析報告。

應該根據數據提交要求，提供濃度、藥動學數據以及統計分析數據。

應該提交聲明，確認受試藥品與提交審批的藥品具有相同的定量組成，以及由同樣的過程制造。應該提交受試藥品已經放大生產的證明。應該提供比較性溶出曲線。

生物分析方法驗證報告應該包括在申請資料中，

應該以適當的電子文本，提供足夠詳細的數據，使藥動學和統計分析能被重現

4.與生物等效性試驗相關的體外溶出度檢查

4.1 檢查的一般內容

在藥品開發中，采用溶出度檢査作為一種工具，確定可能影響生物利用度甚至對其有決定性作用的制劑因素。一旦組成和制造過程確定之后,即用溶出度檢査作為藥品批量放大的質量控制，既保證批間的一致性,也保證溶出曲線與關鍵的臨床試驗批次相似。此外，在某些情況下，溶出度檢查可被用于豁免一項生物等效性試驗。

必須有足夠多的采樣時間點，至少每15分鐘一次，以獲得有意義的溶出曲線。推薦在溶出曲線變化最大期間采樣更頻整。

如果一種活性物質是高度溶解性的，而且制劑在生理0H值范圍迅速溶解，并已知輔料不影響生物利用度，即可合理期待它將不會引起任何生物利用度問題。相反，如果一活性物質溶解度低或有限，則吸收的限速步驟可能是制劑的溶出度。當輔料控制釋放和其后的活性物質溶出時，也是這種情況。

在這些情況下，推薦采用多種檢查條件，并進行足夠多點采樣。

4.2 溶出曲線的相似性

溶出曲線的相似性檢査以及從結果中導出的任何結論(例如證明生物豁免的合理性)，只有當使用足夠數目的時間點充分表征溶出曲線時才可能被認為成立。

對于普通制劑，在上述內容之外，在15分鐘比較是必要的，以了解在胃排空之前是否達到完全溶出。

可以采用后統計來確定參比制劑和受試制劑溶出曲線的相似性。

5.基于生物藥劑學分類系統的生物豁免

基于生物藥劑學分類系統(biopharmaceutics classification system,BCs)的生物粉免是減少體內生物等效性試驗的手段,即它可能替代體內生物等效性試驗。如果體內行為的生物等效性假設能夠通過充分的體外數據證明，則可能豁免體內生物等效性試驗。

基于BCS的生物豁免僅局限于人體吸收情況已知的高溶解性藥物,并且不應是窄治療指數藥物。這一概念適用于具有全身作用的普通口服固體制劑的相同劑型。但是，它不適用于舌下制劑、頰制劑和調釋制劑。

來源：藥典委