一、概述

口服溶液劑系指原料藥溶解于適宜溶劑中制成的供口服的澄清液體制劑。口服溶液劑通常具有劑量分布均勻、給藥劑量靈活、患者順應性好等特點，部分品種服用時還可酌情加入水或飲料中，尤其適用于有吞咽困難的老人、兒童等患者。

本指導原則適用于有參比制劑的化學藥品仿制藥口服溶液劑。需要說明的是，本文所述的口服溶液劑活性成分一般為小分子化合物，對于復雜大分子化合物等特殊情形，需要視具體情況綜合考慮。糖漿劑可參考本指導原則進行研究。

本指導原則結合口服溶液劑的劑型特點，提出仿制藥開發過程中藥學研究的技術要求，旨在為該類藥品的研發提供技術指導。

本指導原則未提及的一般性問題，可以參照已發布的相關指導原則或技術要求執行。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本指導原則將不斷修訂完善。

二、基本考慮

申請人應按照國家藥監局發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》科學選擇參比制劑，參照本指導原則和國內外其他相關指導原則開展仿制藥與參比制劑的藥學對比研究工作。

口服溶液劑的規格應明確裝量與活性成分含量（如XXml:XXmg）。仿制藥的活性成分濃度應與參比制劑保持一致，裝量原則上應與參比制劑保持一致。

三、處方工藝

（一）處方

在處方開發過程中，申請人應結合參比制劑的質量研究概況，以產品的關鍵質量屬性為考察指標，對輔料的種類和用量進行充分的研究。如果申請豁免人體生物等效性試驗，應參照本指導原則第八部分要求進行處方開發。各輔料的種類和用量應提供充分的依據，同時需符合口服用途的要求。所用輔料如果為混合物，應明確其組成成分以及各成分的含量范圍。同時應關注輔料的種類和用量還需符合特定治療人群的要求，符合相關指導原則要求，例如對于兒童患者，香精類矯味劑中可能含有的乙醇等可能會造成嚴重的不良反應。處方中如需加入抑菌劑，應按照中國藥典通則要求進行抑菌效力試驗，以保證抑菌劑的用量符合微生物控制要求。過量投料建議參考 ICH Q8 的相關要求。

（二）生產工藝

1、工藝開發與研究

口服溶液劑具有易發生降解、微生物污染風險高的特點，應結合制劑的關鍵質量屬性（例如，性狀、pH 值、澄清度與顏色、有關物質、含量、抑菌劑含量、抗氧劑含量、微生物限度等）進行生產工藝開發。應采取適宜的措施控制產品中的微生物負荷并保證貯藏過程中穩定，通過工藝驗證擬定合理的生產時長。根據制劑處方和生產工藝并基于風險評估結果（例如，處方中含有較高比例的醇類、工藝存在長時間的高溫攪拌溶解等），參考相關指導原則酌情進行過濾器、管路類（如硅膠管）及密封件等直接接觸藥液組件的相容性研究。

2、工藝控制和工藝驗證

基于工藝研究結果，確定工藝控制要求，如配液參數（原輔料加入順序、配液溫度、攪拌轉速與時間）、灌裝參數（裝量控制范圍、灌裝速度等）等。明確關鍵工藝步驟及工藝參數。

應建立適當的標準對中間產品（例如，配制后的藥液）進行控制。應提供生產工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。

3、批量

注冊批樣品批量參照已發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》執行。

四、原料藥與輔料

（一）原料藥

申請人應結合原料藥生產工藝，根據國內外相關指導原則和藥典標準，對原料藥的質量進行充分研究與評估，制定合理的內控標準（應包含微生物限度控制等），以滿足口服溶液劑的生產工藝和質量控制要求。

（二）輔料

口服溶液劑輔料的主要作用是改善原料藥溶解度、提高藥物穩定性、改良適口性等。除特殊情況外，輔料的質量標準應不低于現行中國藥典的要求。申請人應關注輔料中雜質可能引入的安全性風險或對產品穩定性的影響。例如，甘油、丙二醇等中可能含有的二甘醇及乙二醇等可能引起嚴重的不良反應。

五、包裝材料與量取裝置

（一）包裝材料

仿制藥包裝材料建議與參比制劑一致。如不一致，需提供充分的依據。

（二）量取裝置

多劑量包裝的口服溶液劑，通常在包裝中配備量取裝置，如量杯、滴管或注射器等，所采用的量取裝置應充分考慮使用時的便利性與安全性。仿制藥量取裝置建議與參比制劑一致。量取裝置應標明液體劑量單位（例如毫升），刻度單位應與說明書中的用量單位一致，以防止錯誤量取帶來的安全性風險。申請人應根據說明書用法用量選擇合理的量取裝置，量取裝置的量取量盡可能適用于所有的推薦劑量，不應明顯大于說明書中的最大給藥劑量，還應能準確量取說明書中的最小給藥劑量。應根據說明書中的用法用量合理設計試驗，對量取裝置進行給藥劑量準確性研究。

（三）相容性研究

口服溶液劑存在與包裝材料發生相互作用的風險。因此，申請人應在風險評估的基礎上，進行包裝材料相容性研究，風險評估因素包括處方組成、包裝材質等。例如，處方中含有醇類或其他助溶劑，與塑料和彈性體材質包裝材料產生相互作用的風險較高，應進行相容性研究。相容性研究的思路和方法可參考《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》等。

六、質量研究與控制

根據目標產品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA），進行針對性研究。口服溶液劑的 CQA 通常包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、pH 值、澄清度與顏色、有關物質、裝量、微生物限度、抑菌劑和含量等項目。對于口服滴劑，通常還應包含滴液速度和滴液均勻度。仿制藥應與參比制劑進行全面的質量對比研究，且質量不低于參比制劑。由于口服溶液劑處方中輔料種類通常較多，且為溶液狀態，其雜質譜通常較固體制劑更加復雜，需特別關注原料藥在溶液狀態下可能形成的降解產物、原料藥與輔料的反應產物。存在異構體情況的化合物，在溶液狀態可能易發生消旋或異構化，應關注異構體雜質的研究。應參照 ICH M7、ICH Q3D 等相關指導原則，通過科學和基于風險的評估對潛在致突變雜質和元素雜質進行研究，并制定合理的控制策略。

對于水性基質的口服溶液劑，除了按照中國藥典要求進行微生物限度檢查和控制外，還應對洋蔥伯克霍爾德菌群進行風險評估和研究，根據研究結果制定適當的控制策略，必要時訂入質量標準。

七、穩定性研究

申請人應參照 ICH Q1、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》等開展穩定性研究。穩定性研究內容一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗。應結合參比制劑的貯藏條件合理設置穩定性研究考察條件。結合藥液與包裝材料的接觸情況，

設置合理的放置方式，例如正放和倒置（或平放）。應考察在貯藏過程中易發生變化的、可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目，如性狀、pH 值、澄清度與顏色、有關物質、含量、微生物限度等。如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還需考察上述輔料含量的變化情況。對采用半滲透性容器包裝的水性基質的口服溶液劑，應進行低相對濕度條件下的穩定性考察，除常規考察指標外，還應包括失水率，放置條件應符合穩定性研究指導原則要求。低溫下可能不穩定的口服溶液劑，應進行低溫試驗或凍融試驗。多劑量包裝的口服溶液劑需提供使用中穩定性研究資料。建議盡可能采用近效期樣品或所遞交穩定性研究最后一個時間點的樣品，結合說明書用法用量，模擬藥物實際使用過程進行研究。考察包括理化性質、微生物限度等在內的關鍵指標的變化情況，研究結果應能支持產品開啟后的使用中穩定性。根據穩定性研究結果，結合參比制劑貯藏條件確定仿制藥的貯藏條件。仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。

八、人體生物等效性試驗豁免的考慮

根據《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，當仿制藥與參比制劑處方中均不含有可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料時，仿制藥可以豁免人體生物等效性試驗。當參比制劑處方中含有可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料時（例如，糖醇類、表面活性劑等），如果仿制藥申請豁免人體生物等效性試驗，則這類輔料的種類應與參比制劑保持一致，用量與參比制劑相似（參比制劑同種輔料用量的±10%范圍內，可能影響吸收輔料的累積差異應在 10%范圍內），提供相關詳細研究資料。

來源：CDE

原文下載:化學藥品仿制藥口服溶液劑藥學研究技術指導原則.pdf