5201 注射劑包裝用橡膠密封件通則

 1 范圍

本通則規(guī)定了注射劑包裝用橡膠密封件生產(chǎn)和使用時(shí)應(yīng)符合的基本要求。本通則適用于注射劑包裝系統(tǒng)組成部分的橡膠密封件。

 2 分類

除按藥品包裝用橡膠密封件通則（通則 5200）從基體材料、整體結(jié)構(gòu)和使用前處理進(jìn)行分類，注射劑裝用橡膠密封件還可從用途及形制、與制劑接觸程度和臨床使用方式進(jìn)行分類。

2.1 按用途及形制分類 可分為玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞、塑料輸液容器及組件用橡膠密封件、預(yù)灌封注射器用橡膠密封件和筆式注射器用橡膠密封件等。塑料輸液容器及組件用橡膠密封件包括塑料輸液容器組合蓋用橡膠墊片、塑料輸液袋組合接口用橡膠塞和墊片、塑料輸液瓶用橡膠塞等；預(yù)灌封注射器用橡膠密封件包括活塞和護(hù)帽，護(hù)帽可分為針頭護(hù)帽和錐頭護(hù)帽；筆式注射器用橡膠密封件包括活塞和墊片，其中墊片一般與鋁蓋組合使用。

2.2 按與制劑接觸程度分類 按與制劑直接接觸時(shí)間，可分為持續(xù)接觸、臨時(shí)接觸和非接觸橡膠密封件；按與制劑直接接觸狀態(tài)，可分為注射液包裝用橡膠密封件、注射用無菌粉末（含注射用凍干制劑）包裝用橡膠密封件。

2.3 按臨床使用方式分類 可分為經(jīng)穿刺使用和非穿刺使用的橡膠密封件，經(jīng)穿刺使用的橡膠密封件可進(jìn)一步分為經(jīng)輸液器單次穿刺進(jìn)行靜脈滴注的橡膠密封件（以下稱輸液器穿刺橡膠密封件）和經(jīng)注射針單次或多次穿刺進(jìn)行藥品溶解或轉(zhuǎn)移的橡膠密封件（以下稱注射針單次或多次穿刺橡膠密封件）。

3 總體要求

注射劑包裝用橡膠密封件在生產(chǎn)和使用期間應(yīng)符合下列規(guī)定。注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)符合藥品包裝用橡膠密封件通則（通則 5200）總體要求項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。免洗和免洗免滅菌的注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行除熱原、滅菌（適用時(shí)）驗(yàn)證。

用于凍干制劑的橡膠密封件，需關(guān)注結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如定位體的位置和尺寸等，不得對橡膠密封件的密封性能產(chǎn)生不良影響；需關(guān)注橡膠密封件的水分，必要時(shí)評價(jià)配方、工藝的可能影響，可采用適當(dāng)技術(shù)評估水分含量及干燥工藝條件的有預(yù)灌封注射器用橡膠密封件和筆式注射器用橡膠密封件的設(shè)計(jì)需考慮手動或自動給藥功能的不同要求。

4 質(zhì)量控制

注射劑包裝用橡膠密封件應(yīng)進(jìn)行藥品包裝用橡膠密封件通則（通則 5200）質(zhì)量控制項(xiàng)下的相關(guān)檢查及以下檢查。

4.1 理化性能檢查

4.1.1 水分 用于免洗免滅菌的凍干制劑包裝用橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照橡膠密封件水分測定法（通則 4221）第二法檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。

4.1.2 表面硅油量 用于制劑質(zhì)量可能會受硅油影響的直接接觸注射劑包裝用橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照橡膠密封件表面硅油量測定法（通則 4222）檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規(guī)定。

4.2 臨床使用性能檢查應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝和臨床使用實(shí)際情況，包括但不限于本通則規(guī)定的項(xiàng)目，進(jìn)行相應(yīng)檢查。如橡膠密封件臨床使用時(shí)可能同時(shí)涉及注射針和輸液器穿刺，必

要時(shí)，照注射針穿刺橡膠密封件和輸液器穿刺橡膠密封件的要求分別進(jìn)行相應(yīng)檢查，均應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。

4.2.1 玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞

玻璃輸液瓶和玻璃注射劑瓶用橡膠塞進(jìn)行以下檢查。凍干制劑包裝用橡膠塞，按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的條件進(jìn)行冷凍預(yù)處理后，進(jìn)行以下檢查。

4.2.1.1 穿刺落屑 用于輸液器穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法（通則 4016）第一法檢查，落屑數(shù)不得過 20 粒。用于注射針穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法（通則 4016）第二法檢查，落屑數(shù)不得過 5 粒。

4.2.1.2 穿刺力 用于輸液器穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第一法檢查，平均穿刺力不得過 75N，且每個(gè)膠塞的穿刺力均不得過80N，穿刺過程中不應(yīng)有膠塞被推入瓶內(nèi)。用于注射針穿刺橡膠塞。照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）

第二法檢查，穿刺力均不得過 10N。

4.2.1.3 密封性與穿刺器保持性 用于輸液器穿刺橡膠塞。取樣品 10 個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第一法進(jìn)行預(yù)處理，另取 10 個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，再加上與之配套的鋁蓋或鋁塑組合蓋，壓蓋。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第一法的金屬穿刺器，向穿刺標(biāo)記部位垂直穿刺，穿刺器刺穿膠塞，倒掛瓶，穿刺器懸掛 0.5kg 重物，穿刺器應(yīng)保持 4 小時(shí)不被拔出，且瓶塞穿刺部位不得泄漏。

4.2.1.4 自密封性 用于注射針多次穿刺橡膠塞，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品 10 個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第二法進(jìn)行預(yù)處理，另取 10 個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠塞和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則4015）第二法的注射針，向樣品不同穿刺部位垂直刺穿，每個(gè)樣品穿刺 3 次，每穿刺 10 次后更換注射針。將上述樣品倒置，放入含有 0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓 27kPa，維持 30 分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置30分鐘，取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶內(nèi)。凡規(guī)定檢查自密封性的橡膠塞，一般不再進(jìn)行密封件與容器密封性檢查。

4.2.1.5 密封件與容器密封性 用于注射針單次穿刺橡膠塞，僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品 10 個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第二法進(jìn)行預(yù)處理，另取 10 個(gè)與之配套的注射劑用瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述橡膠塞和與之配套的緊固件進(jìn)行密封。將上述供試品倒置，放入含有 0.1%亞甲藍(lán)溶液的帶抽氣裝置的容器中，抽真空至低于常壓 27kPa，維持 30 分鐘，恢復(fù)至常壓，再放置 30 分鐘取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲藍(lán)溶液不得滲入瓶內(nèi)。如無法直接觀察，可以用適宜方法取出溶液，目測觀察，不得顯藍(lán)色。

4.2.2 塑料輸液容器及組件用橡膠密封件塑料輸液容器組合蓋用橡膠墊片進(jìn)行以下檢查，其他塑料輸液容器及組件用橡膠密封件應(yīng)符合注射液用塑料容器及組件通則（通則 5301）臨床使用性能項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定應(yīng)結(jié)合包裝系統(tǒng)特點(diǎn)及臨床使用方式，符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中相關(guān)臨床使用性能項(xiàng)目的規(guī)定。

4.2.2.1 穿刺落屑 照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法（通則 4016）第三法進(jìn)行檢查（塑料輸液包裝系統(tǒng)可作為支撐裝置。將墊片分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口，按預(yù)處理?xiàng)l件滅菌后進(jìn)行檢查），落屑數(shù)不得過 20 粒。

4.2.2.2 穿刺力 照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第三法進(jìn)行檢查（塑料輸液包裝系統(tǒng)可作為支撐裝置。將墊片分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口，按預(yù)處理?xiàng)l件滅菌后進(jìn)行檢查），平均穿刺力不得過 75N，且每個(gè)墊片的穿刺力均不得過 80N。

4.2.2.3 密封性與穿刺器保持性 僅需在與其他配套組件組裝后進(jìn)行。取樣品 10個(gè)，分別裝配在配套使用的塑料輸液容器上，在容器中灌入標(biāo)示容量的水后封口。采用注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（通則 4015）第三法的塑料穿刺器，向墊片穿刺標(biāo)記部位垂直穿刺，穿刺器穿刺墊片，倒掛容器，穿刺器懸掛 0.3kg 重物，穿刺器應(yīng)保持 4 小時(shí)不被拔出，且墊片穿刺部位應(yīng)無泄漏。

4.2.3 預(yù)灌封注射器用橡膠密封件

僅需在與其他配套組件半組裝或組裝后進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合預(yù)灌封注射器通則（通則 5510）的相關(guān)規(guī)定。

4.2.4 筆式注射器用橡膠密封件

僅需在與其他配套組件半組裝或組裝后進(jìn)行相應(yīng)檢查，應(yīng)符合筆式注射器用卡式瓶系統(tǒng)通則（通則 5520）的相關(guān)規(guī)定。

4.3 其他檢查

4.3.1 不溶性微粒 用于免洗橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件，必要時(shí)進(jìn)行檢查。照藥包材不溶性微粒測定法（通則 4206）檢查，應(yīng)符合表中的規(guī)定。包裝系統(tǒng)/組合件 橡膠密封件限度（粒/ml）10μm 及以上 25μm 及以上注射液用包裝系統(tǒng) 膠塞 30 3注射用無菌粉末用包裝系統(tǒng) 膠塞 60 6

4.3.2 生物負(fù)載 必要時(shí)，照藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9653），進(jìn)行生物負(fù)載檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的相關(guān)規(guī)定。凡規(guī)定檢查無菌的注射劑包裝用橡膠密封件，一般不再進(jìn)行生物負(fù)載檢查。

4.3.3 無菌 用于免洗免滅菌橡膠密封件。必要時(shí)，照藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9653）進(jìn)行無菌檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

4.3.4 細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原 用于免洗橡膠密封件和免洗免滅菌橡膠密封件。必要時(shí)，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9251）進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，應(yīng)符合各藥品品種項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定；如無法明確藥品品種及其相關(guān)規(guī)定，細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于 0.25EU/ml，或取供試液適量，照熱原檢查法（通則 1142）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

5 包裝與貯藏

直接接觸橡膠密封件的包裝材料應(yīng)符合藥品包裝的相關(guān)要求，免洗免滅菌橡膠密封件包裝需耐受滅菌工藝，并不對滅菌效果產(chǎn)生不利影響。包裝應(yīng)密封完整，內(nèi)外包裝整體需滿足運(yùn)輸和貯藏過程的保護(hù)性能要求。免洗免滅菌橡膠密封件包裝需滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理和便利化要求。宜保存于干燥，清潔，通風(fēng)良好的室內(nèi)環(huán)境。

起草單位：上海市食品藥品包裝材料測試所聯(lián)系電話：021-50798250

參與單位：四川省藥品檢驗(yàn)研究院（四川省醫(yī)療器械檢測中心）、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、中國食品藥品檢定研究院、上海市食品藥品檢定研究院、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院、浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院、中國醫(yī)藥包裝協(xié)會

下載原文：

5201 注射劑包裝用橡膠密封件通則草案（第二次公示稿）.pdf