原料藥

在新藥開發(fā)早期，建議綜合考慮目標年齡段兒童的情況、劑型、原料藥關(guān)鍵理化特性(生物藥劑學分類系統(tǒng)分類)和穩(wěn)定性等因素，選擇適合的原料藥形式(游離酸/堿、鹽、晶型、溶劑化物等)及粒徑等屬性，以提高藥物的可接受性[1]。對于口服溶液劑，原料藥可選擇具有更高溶解性的鹽型，但需關(guān)注藥物體內(nèi)藥動學特征的改變是否會影響藥品的安全性和有效性。

壓旋蓋口服液瓶藥用聚酯瓶

輔料

兒童用口服溶液劑的輔料通常包括著色劑、矯味劑(如甜味劑)、抑菌劑、增溶劑[1]，主要作用是改善藥物溶解度、提高藥物穩(wěn)定性、改良適口性等。

對于兒童用口服溶液劑的仿制藥，輔料種類和用量建議與原研產(chǎn)品保持一致，申請人可提交與參比制劑中抑菌劑、矯味劑等不同的處方，但需闡述選擇的理由，對于可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料需謹慎考量。對于兒童用口服溶液劑新藥，除按照相關(guān)技術(shù)要求考察原輔料相容性外，需重點關(guān)注輔料在擬定兒童人群中的安全性。《兒童用藥(化學藥品)藥學開發(fā)指導原則(試行)》指出[1]，在降低風險以及確保產(chǎn)品的功效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應盡可能使用最少種類和最低用量的輔料；應關(guān)注潛在致敏或過敏性的輔料；注意評估輔料對原料藥的吸收和生物利用度的潛在影響。

在輔料種類和用量方面，應考慮是否有相同給藥途徑下的兒童藥品的使用、給藥周期及服用劑量是否相當。如引用新的輔料，應提供輔料或制劑的臨床前安全性試驗資料。

28口液體壓旋蓋

對于含有抑菌劑的制劑，應照《中華人民共和國藥典》2020 年版(ChP 2020)四部通則 1121 進行抑菌效力試驗，在穩(wěn)定性試驗末期進行抑菌效力檢查。部分抑菌劑，例如苯甲酸及其鹽類可能增加新生兒(4 周以下)發(fā)生黃疸的風險，對羥基苯甲酸酯可能引起過敏反應，因此引入時需關(guān)注抑菌劑的潛在風險。

輔料的特殊安全性問題尤其需要關(guān)注。例如，丙二醇可能在 4 歲以下兒童體內(nèi)蓄積，可能產(chǎn)生的不良反應包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、高滲透壓引起的腹瀉等；乙醇有引起兒童患者急性或慢性中毒的風險[1]。香精是常用的矯味劑，其成分包括酯類、醛類(如檸檬醛、香草醛、苯甲醛、癸醛、乙醛)等，其中小分子醛類為致突變雜質(zhì)，針對其在兒童人群中的使用需嚴格檢查和控制；對于單次服用劑量大的兒童口服溶液，致突變雜質(zhì)的控制尤為重要。在申報資料中建議明確提供小分子醛類的種類，建立靈敏度符合要求的分析方法對致突變雜質(zhì)進行檢查，根據(jù)人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(ICH)發(fā)布的《M7：評估和控制藥物中 DNA反應性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風險》等指導原則進行評估，建立合理的控制策略。

口服液體藥用聚丙烯量杯

除 NMPA 發(fā)布的指導原則外，在兒童口服溶液研發(fā)過程中還建議研究者關(guān)注國外監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)協(xié)會發(fā)布的相關(guān)要求和信息。歐洲兒童用藥行業(yè)協(xié)(European Paediatric Formulation Initiative，EuPFI)組織創(chuàng)建了兒科輔料安全性和毒性(Safety ＆ Toxicity of Excipients for Paediatrics，STEP)數(shù)據(jù)庫，收集了歐美藥品監(jiān)管機構(gòu)批準上市的藥品中部分常用輔料在兒童人群中的用量，對輔料種類、用量的選擇提供了安全性參考信息。

此外，《人用藥品說明書和包裝標簽中輔料相關(guān)信息指導原則》的附件中提示部分輔料具有潛在風險[3]，建議研究者結(jié)合患者生理特點、給藥劑量、治療周期、輔料作用等方面因素綜合考量。