藥品包裝系統(tǒng)密封性（包裝材料密封完整性）保證是作為藥品整個(gè)產(chǎn)品生命周期質(zhì)量安全的關(guān)鍵因素之一。本指導(dǎo)原則的起草，就是通過(guò)研究目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)情況，更好的借鑒先進(jìn)理念，適應(yīng)藥品監(jiān)管的需求，用于規(guī)范和指導(dǎo)我們國(guó)家藥包材密封完整性工作的開展實(shí)施，為全面保證藥品質(zhì)量提供有效的手段。

藥包材作為藥品儲(chǔ)存、流通的重要環(huán)節(jié)，對(duì)藥物有效期內(nèi)的安全性和穩(wěn)定性起著重要作用。密封性是衡量藥包材質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)，此外，隨著人們對(duì)藥品安全、兒童安全等問(wèn)題關(guān)注度的提升，包裝的功能性也受到越來(lái)越多的關(guān)注。

壓旋防潮片劑藥瓶

防潮包裝是固體類藥物比較看重的一項(xiàng)包裝性能，這類藥物的成分對(duì)水分子比較敏感，受潮后容易發(fā)生潮解、粘連、甚至發(fā)霉等情況。鑫富達(dá)的防潮瓶將瓶蓋與干燥劑倉(cāng)合二為一，①利用蓋子頂部的空間來(lái)儲(chǔ)存干燥劑，維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性。②蓋子下邊帶有防盜圈，開蓋后脫落，起到警惕的作用。相較于普通的袋裝干燥劑投放，這種包裝避免了藥物與干燥劑直接接觸，也降低了兒童誤食干燥劑的風(fēng)險(xiǎn)。

兒童安全是社會(huì)普遍關(guān)注的問(wèn)題，他們正處于生長(zhǎng)發(fā)育期，很容易將顏色各異的藥物當(dāng)做飲料或糖果，造成誤食。鑫富達(dá)的防兒童開啟瓶采用內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，開啟瓶蓋必須下壓的同時(shí)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，避免兒童隨意開啟包裝誤食藥品。

壓旋片劑藥瓶45ml

在實(shí)際應(yīng)用中，藥品包裝可同時(shí)兼顧防潮和防兒童開啟兩種功能。防兒童開啟包裝既用于固體類藥物，也用于口服液、糖漿等液體藥物。綜合來(lái)看，藥品包裝在滿足密封性、相容性、安全性等相關(guān)要求的同時(shí)，還需要兼顧防潮、防盜、防兒童開啟等功能性要求，這是對(duì)藥品包裝的基本要求，也是市場(chǎng)發(fā)展的必然趨勢(shì)。

9650 藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導(dǎo)原則

1 范圍

本指導(dǎo)原則闡述了藥品包裝系統(tǒng)密封性研究中的泄漏方式及風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

評(píng)價(jià)方法選擇及驗(yàn)證、研究結(jié)果評(píng)價(jià)等的通用要求。

本指導(dǎo)原則主要適用于無(wú)菌制劑。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過(guò)本指導(dǎo)原則的引用而構(gòu)成文件必不可少的條款，其最

新版本（包括所有增補(bǔ)版、勘誤表等）適用于本指導(dǎo)原則。

化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行） 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中

心通告 2020 年第 33 號(hào)

通則 4501 真空衰減檢查法（草擬中）

通則 4502 電導(dǎo)率和電容泄漏檢查法（高壓放電法）（草擬中）

通則 4503 激光檢查法（草擬中）

通則 4504 壓力衰減檢查法（草擬中）

通則 4505 示蹤氣體檢查法（真空模式）（草擬中）

通則 4506 質(zhì)量提取檢查法（草擬中）

通則 4507 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒(méi)式）（草擬中）

通則 4508 示蹤液檢查法（草擬中）

通則 4509 液下氣泡檢查法（草擬中）

通則 4510 示蹤氣體檢查法（嗅探模式）（草擬中）

通則 4511 超聲波檢查法（草擬中）

3 術(shù)語(yǔ)和定義

下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件

3.1 包裝系統(tǒng)密封性（Package integrity），又稱容器密封完整性（Container–closure integrity，CCI）：指包裝系統(tǒng)能夠防止內(nèi)容物損失，阻止微生物及可能影響藥品質(zhì)量的氣體或其他物質(zhì)的進(jìn)入，從而保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。

3.2 包裝系統(tǒng)密封性檢查（Package integrity test），又稱容器密封完整

性檢查（Container–closure integrity test, CCIT）：指檢測(cè)包裝系統(tǒng)破裂或縫隙存在任何泄漏的測(cè)試（包括理化或微生物檢查方法），一些檢測(cè)可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

3.3 包裝密封質(zhì)量測(cè)試（Package seal quality test）：用于表征和監(jiān)控包裝密封或封閉系統(tǒng)參數(shù)的質(zhì)量和一致性的指標(biāo)，可能影響包裝保持完整性的能力。

3.4 最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）：是指

特定產(chǎn)品包裝所能允許的最大泄漏率(或泄漏大小),該泄漏率(或泄漏大小)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不構(gòu)成影響，也不會(huì)對(duì)產(chǎn)品安全構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 固有包裝完整性（Inherent package integrity）：是指采用無(wú)缺陷包裝組件組裝完好的容器密閉系統(tǒng)的泄漏率(或泄漏大小)。可接受的固有包裝完整性應(yīng)符合特定產(chǎn)品包裝最大允許泄漏限度。

3.6 概率性泄漏檢查方法（Probabilistic leak test method）:概率性泄漏檢查方法與確定性泄漏檢查方法相反,具有隨機(jī)的特點(diǎn)。概率測(cè)試取決于一系列連續(xù)和/或同時(shí)發(fā)生的事件,每個(gè)事件均與由概率分布表述的隨機(jī)結(jié)果相關(guān)。因此,結(jié)果具有不確定性,需要大的樣本量和嚴(yán)格的測(cè)試條件控制,以獲得有意義的結(jié)果。一般來(lái)說(shuō),樣本量和測(cè)試條件的嚴(yán)格程度與泄漏大小呈反相關(guān)。

3.7 確定性泄漏檢查方法(Deterministic leak test method):確定性泄漏檢查方法是指基于一系列可預(yù)見事件的現(xiàn)象檢測(cè)或測(cè)量泄漏的方法。是以容易控制和監(jiān)控的理化技術(shù)為基礎(chǔ),以獲得客觀的定量數(shù)據(jù)。

3.8 陰性對(duì)照（Negative control）：無(wú)已知泄漏的包裝。是泄漏檢查方法開發(fā)和驗(yàn)證中采用正常工藝組裝組件的最佳包裝。陰性對(duì)照在產(chǎn)品容器密閉系統(tǒng)密封性測(cè)試中應(yīng)可重現(xiàn)。對(duì)于一些方法而言,陰性對(duì)照需要模擬測(cè)試產(chǎn)品的頂空和處方。模具控制樣品也是一種陰性對(duì)照，是模擬實(shí)際包裝的形狀和設(shè)計(jì)而制作的包裝原型、模型或樣版。可由實(shí)心塑料或金屬制成，或者只是一個(gè)特定的密封容器單元。用于模擬無(wú)泄漏的包裝，通常用于系統(tǒng)適用性測(cè)試以驗(yàn)證儀器性能。

3.9 陽(yáng)性對(duì)照(Positive control)：具有已知故意缺陷的包裝，用于泄漏檢查方法開發(fā)和驗(yàn)證研究。陽(yáng)性對(duì)照應(yīng)在構(gòu)造、組裝和組件加工的材料方面與陰性對(duì)照一致。有些方法在常規(guī)測(cè)試中也需要使用陽(yáng)性對(duì)照。

3.10 泄漏(Leakage)：是物質(zhì)（固體，液體或氣體）通過(guò)包裝壁上的破損或通過(guò)包裝組件之間的間隙進(jìn)入或逃逸。泄漏也可以指從受損包裝進(jìn)入或逃逸物質(zhì)。

3.11 氣體泄漏率(Gaseous leakage rate)：是在特定溫度和絕對(duì)壓力或濃度差條件下通過(guò)泄漏路徑的氣體流量（以質(zhì)量或體積為單位）的量度。泄漏率的大小是壓力乘以體積再除以時(shí)間。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) SI 單位是帕斯卡立方米每秒(Pa·m3·s-1)。其他常用測(cè)量單位包括標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每秒(std·cm3·s-1 或 sccs)和毫巴升每秒(mbar·L·s?1)。

4 泄漏方式及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

密封完整性是藥品包裝系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品保護(hù)作用的重要手段，各類藥品包裝系統(tǒng)都必須關(guān)注不同泄漏方式的發(fā)生對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，對(duì)于更為復(fù)雜多樣且藥品有無(wú)菌要求的包裝系統(tǒng)，如彈性密封件與玻璃瓶的包裝系統(tǒng)，成型-填充-密封(FFS)塑料或玻璃安瓿、預(yù)灌封注射器或筆式注射器、軟袋包裝系統(tǒng)、藥械組合產(chǎn)品等更需要關(guān)注包裝系統(tǒng)密封完整性對(duì)藥品質(zhì)量的影響。容器自然發(fā)生的泄漏通常是復(fù)雜的多腔曲折路徑，并且在尺寸或形狀上很少是均勻的。產(chǎn)品包裝的泄漏方式及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)見表1。

表 1.泄漏方式及相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

需注意的是，包裝系統(tǒng)的滲透與泄漏不同。滲透是流體（如氣體）進(jìn)入、通過(guò)和流出無(wú)孔包裝壁。當(dāng)只有小部分分子能夠通過(guò)屏障時(shí)，就會(huì)發(fā)生滲透，滲透主要與材料本身的阻隔性能有關(guān)。泄漏更多的是關(guān)注漏孔或縫隙。

5 包裝密封質(zhì)量控制

包裝密封質(zhì)量控制可以為包裝密封完整性提供一定的保證，通過(guò)封口質(zhì)量的測(cè)定來(lái)表征和監(jiān)控包裝封口的質(zhì)量和工藝參數(shù)的一致性。密封完整性檢測(cè)不同于泄漏檢查，滿足密封質(zhì)量要求的包裝可能仍然存在缺陷和泄漏，比如密封強(qiáng)度滿足要求的軟袋包裝系統(tǒng)可能因?yàn)榇w上的穿孔而發(fā)生泄漏。

根據(jù)不同的密封方式，常用的密封質(zhì)量測(cè)試方法有以下幾種方式：1）扭矩測(cè)試，即測(cè)量將螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來(lái)考察密封性能，如可用于螺紋蓋的眼用溶液包裝系統(tǒng)；2）采用包裝破裂強(qiáng)度試驗(yàn)考察密封性質(zhì)量，如軟袋和熱封工藝制成的袋等包裝形式；3）通過(guò)包裝的密封強(qiáng)度試驗(yàn)，即測(cè)量剝離熱封部位兩個(gè)粘合面所需的力；4）殘余密封力(RSF)測(cè)試，即彈性體密封件施加到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測(cè)量；5）超聲波檢查法，通過(guò)超聲信號(hào)傳遞到包裝或物品的密封區(qū)域后，其信號(hào)強(qiáng)度的變化來(lái)檢查其密封質(zhì)量等。

密封質(zhì)量測(cè)試和泄漏測(cè)試結(jié)合起來(lái)可進(jìn)一步確保包裝系統(tǒng)的密封完整性。同時(shí)密封質(zhì)量測(cè)試結(jié)果也可提供可能影響包裝系統(tǒng)密封完整性的有關(guān)信息。

6、 產(chǎn)品生命周期中的密封完整性檢查

對(duì)包裝系統(tǒng)密封完整性的考察和監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿產(chǎn)品的生命周期（參見圖 1）：包裝系統(tǒng)密封性的保證不僅僅是最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)或者在線性能測(cè)試，還與良好的包裝系統(tǒng)/組件的設(shè)計(jì)選擇、生產(chǎn)以及產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程控制、貯藏運(yùn)輸?shù)扔嘘P(guān)。

從包裝系統(tǒng)用途出發(fā)，在包裝系統(tǒng)/組件的開發(fā)和加工及組裝驗(yàn)證階段，應(yīng)確定包裝系統(tǒng)的固有包裝完整性，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，應(yīng)關(guān)注組件選擇的匹配性以及工藝參數(shù)的設(shè)定優(yōu)化；包裝系統(tǒng)/組件的生產(chǎn)階段，這個(gè)階段中當(dāng)產(chǎn)品、包裝設(shè)計(jì)、包裝材料或生產(chǎn)/加工條件發(fā)生變更時(shí),需考慮密封完整性的重新評(píng)價(jià)；藥品上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察階段，該階段中密封完整性測(cè)試可作為藥品無(wú)菌測(cè)試的一種替代，確保包裝系統(tǒng)完整性,讓藥品在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中保證質(zhì)量。不斷積累各階段的包裝系統(tǒng)密封性評(píng)估和控制的知識(shí)、歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，制定有效的密封性控制策略，持續(xù)可靠地確保密封性符合預(yù)期要求。

7、 密封完整性檢查方法

7.1 密封完整性檢查方法分類

容器的密封完整性檢查方法按照不同的分類方式進(jìn)行分類：根據(jù)測(cè)試技術(shù)不同可分為物理化學(xué)方法和微生物方法。根據(jù)檢查方法對(duì)產(chǎn)品的破壞與否可分為破壞性和非破壞性方法：破壞性的檢查方法會(huì)損壞測(cè)試樣品，產(chǎn)品不可回收使用，如示蹤液法、微生物挑戰(zhàn)法等。無(wú)損檢測(cè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不破壞產(chǎn)品，如質(zhì)量提取法、真空衰減法等。

根據(jù)檢查方法取樣方式可分為離線和在線方法：離線方法對(duì)非生產(chǎn)線上的產(chǎn)

品進(jìn)行取樣考察，可使用非破壞性或破壞性方法。在線方法在連續(xù)填充和密封產(chǎn)品包裝制造過(guò)程中，對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試,為非破壞性方法。兩者比較而言，離線方法的試驗(yàn)周期一般較在線方法的試驗(yàn)周期長(zhǎng),所以對(duì)于測(cè)試時(shí)間是一個(gè)性能要素的檢查方法而言，離線測(cè)試通常比其在線測(cè)試更敏感。在線測(cè)試可以即時(shí)反饋測(cè)試結(jié)果，需要時(shí)，可實(shí)時(shí)在線校正相關(guān)參數(shù)，更好地保證所有包裝系統(tǒng)的完整性。

根據(jù)測(cè)試樣品的檢驗(yàn)結(jié)果是否為隨機(jī)事件分為確定性檢查方法和概率性檢查方法。常用方法見表 2。

表 2 常用密封完整性檢查方法

7.2 密封完整性檢查方法

7.2.1 電導(dǎo)率和電容泄漏測(cè)試法（高壓放電法）：通過(guò)電極將部分或全部待測(cè)樣品暴露到高頻高壓低電流中，如發(fā)生泄漏，有一定導(dǎo)電性的液體產(chǎn)品會(huì)使電阻下降，電流出現(xiàn)峰值，當(dāng)高于陰性對(duì)照樣品設(shè)定的閾值時(shí)提示樣品泄漏。

7.2.2 真空衰減法：待測(cè)樣品放置在匹配的真空腔體中，測(cè)試時(shí)按預(yù)定的時(shí)間抽真空，然后將真空源與測(cè)試系統(tǒng)隔離。在短時(shí)間的系統(tǒng)平衡后，獲得絕壓和或差壓傳感器監(jiān)測(cè)死體積壓力的上升（即真空衰減），壓力增加超過(guò)使用陰性對(duì)照預(yù)設(shè)的通過(guò)/失敗限度值則提示容器泄漏。

7.2.3 激光法：通過(guò)近紅外二極管激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽、氧或二氧化碳分子對(duì)激光有吸收，激光吸收量和對(duì)應(yīng)的物質(zhì)含量成正比，根據(jù)被吸

收的激光量與頂空中的物質(zhì)濃度比例來(lái)判斷。氣體頂空分析是時(shí)間的函數(shù)，提供待測(cè)樣品總泄漏率的定量測(cè)量。泄漏率基于預(yù)先設(shè)定的閾值被判定為可接受或不可接受。

7.2.4 壓力衰減法：干燥空氣或惰性氣體壓力源連接到待測(cè)樣品中，待測(cè)樣品配備有內(nèi)部壓力監(jiān)控設(shè)備。待測(cè)樣品加壓到預(yù)定壓力，之后將壓力源和待測(cè)樣品隔離。按預(yù)定時(shí)間監(jiān)測(cè)壓力衰減，壓力衰減超過(guò)采用陰性對(duì)照預(yù)先設(shè)定的閾值

提示容器泄漏。

7.2.5 示蹤氣體法（抽真空模式）：將待測(cè)樣品全部或部分填充示蹤氣體，將待測(cè)樣品放置在真空腔體里，真空腔體氣動(dòng)方式連接到示蹤氣分析儀器。也可通過(guò)適宜的安裝方式，對(duì)特定的密封部位或表面進(jìn)行有針對(duì)性的泄漏檢測(cè)。測(cè)試時(shí)，將測(cè)試腔體抽真空，泄漏的示蹤氣進(jìn)入到儀器中。待測(cè)樣品的絕對(duì)泄漏率的計(jì)算是通過(guò)將待測(cè)樣品中示蹤氣的分壓的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行歸一化法計(jì)算得到。

7.2.6 質(zhì)量提取法：待測(cè)樣品放置在測(cè)試腔體中，腔體氣動(dòng)連接到檢漏儀，腔體按預(yù)定的時(shí)間快速抽真空以達(dá)到預(yù)定的真空度水平，可能采用一系列抽真空循環(huán)，每個(gè)循環(huán)的目的是識(shí)別更小的泄漏率，在每個(gè)循環(huán)后，將測(cè)試系統(tǒng)和真空源隔離，然后測(cè)試絕對(duì)壓力、壓力衰減率和/或氣體質(zhì)量流量，如果讀數(shù)大于采用陰性對(duì)照預(yù)先設(shè)定的閾值，提示容器有泄漏，引發(fā)測(cè)試循環(huán)終止。

7.2.7 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒(méi)式）：將待測(cè)樣品填充無(wú)菌促生長(zhǎng)的培養(yǎng)基，然后在微生物挑戰(zhàn)前進(jìn)行培養(yǎng)和目視檢查以確認(rèn)樣品無(wú)菌，將樣品按預(yù)定時(shí)間浸沒(méi)在一定濃度的菌懸液中，在浸沒(méi)過(guò)程中，樣品可以按預(yù)定的時(shí)間暴露到預(yù)定的真空，然后釋放真空，而包裝按預(yù)定時(shí)間保持浸沒(méi)在常壓下。然后將樣品放置在促生長(zhǎng)的條件中培養(yǎng)，通過(guò)目視檢查或其他方式檢查包裝內(nèi)容物是否有微生物生長(zhǎng)的證據(jù)。也可以將浸沒(méi)的待測(cè)樣品暴露到正壓條件，或多個(gè)真空/壓力循環(huán)條件。待測(cè)樣品泄漏的證據(jù)是待測(cè)樣品中挑戰(zhàn)微生物的可見生長(zhǎng)。

7.2.8 示蹤液法：可采用兩種方法進(jìn)行液體浸沒(méi)測(cè)試，一種是將待測(cè)樣品浸沒(méi)在真空腔體里的示蹤元素溶液配方中，另一種是含有示蹤液的待測(cè)樣品浸沒(méi)在無(wú)示蹤物液體的真空腔中。浸沒(méi)的待測(cè)樣品按預(yù)定的壓力和時(shí)間抽真空。在真空釋放后，待測(cè)樣品保持浸沒(méi)一定時(shí)間。對(duì)于第一種方法，在挑戰(zhàn)完成后，清潔待測(cè)樣品表面，檢查內(nèi)容物是否有示蹤物侵入。對(duì)于第二種方法，在挑戰(zhàn)完成后，檢查浸沒(méi)的液體是否有示蹤物液體從待測(cè)包裝中溢出。

7.2.9 液下氣泡法：可采用兩種方式，第一種方式是內(nèi)部加壓的方法，即將含有壓力監(jiān)控的正壓空氣氣源插入到待測(cè)樣品中，然后將待測(cè)樣品浸沒(méi)在水中，按照預(yù)定時(shí)間應(yīng)用預(yù)定的壓力水平施加空氣壓力。第二種方式是將完整的待測(cè)樣品浸沒(méi)在含有水或其他適宜的浸沒(méi)流體的真空腔中，按預(yù)定的時(shí)間抽取一定的真空度。對(duì)于這兩種方式，觀察到的泄漏是從泄漏部位溢出的一連串的氣泡，氣泡直徑和釋放速度可提示相應(yīng)的泄漏尺寸。

7.2.10示蹤氣體（嗅探模式）：將待測(cè)樣品完全或部分充滿示蹤氣，通過(guò)連接在示蹤氣分析儀器（例如氦質(zhì)譜儀）上的真空吸槍掃描外包裝表面來(lái)檢查待測(cè)樣品是否泄漏。當(dāng)需要識(shí)別泄漏部位時(shí)，一般會(huì)選擇嗅探模式。

8 密封完整性檢查方法的選擇

8.1 方法的選擇因素

8.1.1 藥物特性

不同的藥品，需根據(jù)其內(nèi)容物的特點(diǎn)，對(duì)密封完整性的方法進(jìn)行選擇。如真空衰減法要求產(chǎn)品不能堵塞泄漏通道（如蛋白質(zhì)混懸液及高粘度液體等藥品）；電導(dǎo)和電容法要求內(nèi)容物為液體(不易燃)且比包裝更具導(dǎo)電性；液體示蹤法要求內(nèi)容物必須與液體示蹤劑兼容，內(nèi)容物不得堵塞泄漏路徑；采用液下氣泡法時(shí)，泄漏位置必須有氣體存留，無(wú)顆粒物堵塞泄漏路徑；采用質(zhì)量提取法對(duì)固體藥品需要有一定的頂空，產(chǎn)品無(wú)顆粒物堵塞泄漏路徑；采用激光法藥品包裝具有一定的頂空空間。此外不同的方法其靈敏度各異，還需結(jié)合不同藥品質(zhì)量控制要求來(lái)選擇適宜的方法。

8.1.2 組件材料的影響對(duì)剛性材料，如玻璃包裝系統(tǒng)，可以承受不同壓力或真空挑戰(zhàn)條件下的泄漏測(cè)試,適用的方法有真空衰減法、質(zhì)量提取法、壓力衰減法、示蹤氣體法、示蹤液體法等測(cè)試。而對(duì)于塑料袋這類包裝系統(tǒng)，由于其材質(zhì)在壓力下可能發(fā)生變形，所以在使用壓力差原理的方法時(shí)，需要考慮采用特殊工具進(jìn)行限位，防止包裝承受不同壓力的測(cè)試條件時(shí)發(fā)生膨脹和密封被破壞，同時(shí)保證包裝內(nèi)外的壓差條件一致。

此外，在真空測(cè)試條件下,還需考慮有些塑料包裝系統(tǒng)或含彈性體組件的包裝材料，在采用質(zhì)量提取或真空衰減方法時(shí)，可能會(huì)釋放揮發(fā)物,從而產(chǎn)生誤判。

對(duì)于一些阻隔性能較差的包裝材料，采用示蹤氣法檢測(cè)時(shí)，也可能由于材料引入的氣體滲透可能產(chǎn)生對(duì)結(jié)果的誤判。透明或半透明包裝允許目視檢查和電磁波通過(guò)。所以可以通過(guò)激光氣體頂空分析技術(shù)以及示蹤液體侵入或微生物侵入法進(jìn)行測(cè)試。

8.1.3 包裝系統(tǒng)組件的固定性

不同的包裝系統(tǒng)，組件的配合方式有些是固定的，如塑料輸液袋包裝，其接口組合蓋采用熱焊或高頻焊封等方式進(jìn)行熔封，其位置固定。但有些包裝系統(tǒng)的組件在外力作用下可發(fā)生移動(dòng)，如預(yù)灌封注射器的柱塞等，所以采用的方法如果需在不同壓力條件測(cè)試時(shí)（例如,示蹤液體測(cè)試、壓力衰減或真空衰減測(cè)試、質(zhì)量提取測(cè)試、液下氣泡測(cè)試和微生物浸泡挑戰(zhàn)試驗(yàn)），就需要對(duì)移動(dòng)組件進(jìn)行固定防止位移，保證包裝測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性。

8.1.4 包裝組件密封類型

包裝組件的密封類型按照密封機(jī)理分為物理配合和理化結(jié)合的密封方式兩種。密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及其防止泄漏功能(即最大允許泄漏),加上預(yù)期的缺陷類型都會(huì)影響完整性檢測(cè)方法的選擇。物理配合密封是通過(guò)表面材料不同的兩種組件通過(guò)擠壓等方式緊密配合實(shí)現(xiàn)密封。如活塞插入注射器針筒內(nèi)的緊密配合、彈性密封件壓合如注射劑瓶瓶口等密封方式。物理密封不是兩者結(jié)合在一起,因此,即使密閉良好的組件之間也可能存在微小的縫隙從而產(chǎn)生液體泄漏、微生物侵入或氣漏。此外，多劑量包裝產(chǎn)品，在使用時(shí)及多次使用之間也需滿足密封性的要求。

理化結(jié)合密封是表面相似或不同的的兩個(gè)材料通過(guò)熔融等物理化學(xué)方式實(shí)現(xiàn)密封。如玻璃或塑料安瓿是一種材質(zhì)熔封成型，而塑料軟袋是膜材通過(guò)熱焊或超聲焊接工藝形成熔封，這種方式可以有效防止漏液和微生物侵入,但仍可能出現(xiàn)氣漏和滲透。

8.2 密封完整性檢查方法的選擇

選擇對(duì)于上述各種方法的選擇，主要考慮因素是包裝內(nèi)容物的性質(zhì)。另外包裝的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)，包裝的材質(zhì)、包裝系統(tǒng)的密封類型（物理密封或理化密封如熱合）以及最大允許泄漏限度等，也會(huì)對(duì)方法的選擇產(chǎn)生不同的影響（參見圖 2）。表3 可為常用的密封性檢查方法選擇提供參考。

表3密封完整性檢查方法選擇

9 密封完整性檢查方法驗(yàn)證

密封完整性檢查方法驗(yàn)證是為了證明針對(duì)不同包裝形式，選用的試驗(yàn)方法滿足相應(yīng)的檢測(cè)要求，關(guān)注方法靈敏度的考察，明確檢測(cè)方法的檢出能力。在方法驗(yàn)證時(shí)應(yīng)結(jié)合所選擇的方法開展方法學(xué)的驗(yàn)證，系統(tǒng)的方法學(xué)研究可結(jié)合檢測(cè)方法，從以下幾方面選擇后開展：

9.1 專屬性

專屬性指存在可能引起誤判的干擾因素時(shí),該方法能準(zhǔn)確區(qū)分泄漏和非泄漏包裝的能力。例如采用示蹤氣體（真空模式）氦質(zhì)譜檢測(cè)泄漏時(shí)，通過(guò)包裝壁的過(guò)量氦氣滲透可能掩蓋小泄漏，或者可能被誤認(rèn)為本身無(wú)密封缺陷包裝的泄漏。

9.2 準(zhǔn)確度

對(duì)容器密封性測(cè)試而言，準(zhǔn)確度是正確區(qū)分泄漏超過(guò)要求檢測(cè)限的包裝與泄漏低于此限的包裝（即不泄漏）的能力。可衡量假陽(yáng)性和假陰性發(fā)生的量度。對(duì)于直接定量測(cè)量氣體泄漏率(或者氣體含量或壓力)的方法,準(zhǔn)確度是系指該方法產(chǎn)生的結(jié)果與真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果接近的程度(如氦質(zhì)譜方法直接讀出泄漏率，準(zhǔn)確度指儀器讀數(shù)與國(guó)家認(rèn)可的可追溯標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)泄漏率的接近程度）。

9.3 精密度

精密度是該方法產(chǎn)生可靠,可重復(fù)數(shù)據(jù)的能力。在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性。同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，考察隨機(jī)變動(dòng)因素，如不同日期，不同人員，采用不同儀器測(cè)得結(jié)果之間的精密度稱為中間精密度。在不同實(shí)驗(yàn)室，由不同分析人員測(cè)定樣品結(jié)果之間的精密度稱為重現(xiàn)性。密封性檢查方法驗(yàn)證中的精密度通常與可用資源(例如儀器臺(tái)數(shù))及預(yù)期的檢查方法應(yīng)用有關(guān)(例如,僅在一個(gè)測(cè)試站點(diǎn)處使用該方法與在多個(gè)測(cè)試站點(diǎn)之間使用該方法)。

9.4 檢測(cè)限

檢測(cè)限是泄漏檢查方法能夠檢出的最小泄漏率(或泄漏大小)，又稱檢出限。檢測(cè)限是檢查方法靈敏度的度量。當(dāng)使用特定儀器品牌或模型來(lái)評(píng)估給定的產(chǎn)品包裝系統(tǒng)時(shí),泄漏測(cè)試的檢測(cè)限取決于其給定的檢查方法。檢測(cè)限可通過(guò)泄漏檢查方法對(duì)具有和沒(méi)有已知缺陷的包裝進(jìn)行挑戰(zhàn)來(lái)證明。

9.5 定量限

定量限系指一個(gè)泄漏檢查方法在規(guī)定的試驗(yàn)條件下能確定的最低泄漏率或泄漏大小，且測(cè)定結(jié)果符合準(zhǔn)確度和精密度要求。

9.6 線性

線性系指是指方法得出測(cè)試結(jié)果與泄漏途徑大小或泄漏率成正比的能力。但是容器密封性測(cè)試的目的是識(shí)別泄漏存在，并且可獲取泄漏相對(duì)尺寸。不同的方法其線性要求不同。如激光氣體頂空分析法和示蹤氣體分析法(真空模式)屬于具有線性的確定性方法。真空衰減,壓力衰減和質(zhì)量提取法也會(huì)產(chǎn)生與泄漏量或泄漏率相關(guān)的結(jié)果。而電導(dǎo)和電容測(cè)試以及所有概率性方法都無(wú)需對(duì)線性進(jìn)行驗(yàn)證。

9.7 范圍

范圍系指特定泄漏檢查方法在適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度和精密度水平,可檢出的最小和最大漏孔(或泄漏率)的區(qū)間。不同的泄漏檢查方法適用的范圍不同。在方法開發(fā)中需研究方法的適用范圍。范圍的評(píng)估通過(guò)使用多組陰性對(duì)照和適當(dāng)大小的較大缺陷陽(yáng)性對(duì)照來(lái)進(jìn)行。大缺陷陽(yáng)性對(duì)照可包括給定產(chǎn)品包裝系統(tǒng)可能發(fā)生的各種缺陷類型。

9.8 耐用性

耐用性指在方法參數(shù)有刻意的小變化時(shí),該方法能夠準(zhǔn)確鑒別泄漏與非泄漏包裝的能力,顯示方法正常使用期間的適用性。評(píng)估耐用性的一種方法是使用最佳或正常測(cè)試參數(shù)來(lái)測(cè)試，然后改變對(duì)測(cè)試結(jié)果影響最大的某項(xiàng)參數(shù)，通過(guò)結(jié)果變化反映儀器性能的準(zhǔn)確性。例如在真空衰減法的方法驗(yàn)證中，通過(guò)設(shè)定測(cè)試循環(huán)時(shí)間為29.5和30.5秒，來(lái)驗(yàn)證該方法循環(huán)測(cè)試時(shí)間30秒的耐用性。

9.9 系統(tǒng)適用性

系統(tǒng)適用性是確保泄漏檢查方法包括所有可能產(chǎn)生變數(shù)或影響試驗(yàn)結(jié)果的因素(如,儀器、分析員、供試品制備步驟和測(cè)試環(huán)境)被充分控制,并維持穩(wěn)健和耐用的一種方式。通過(guò)系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，以確認(rèn)泄漏檢查方法和所有可能影響試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因素均被正確的控制,并在方法實(shí)施前預(yù)先設(shè)定。系統(tǒng)適用性對(duì)于所有泄漏檢查方法都很重要。

10 密封完整性檢查結(jié)果評(píng)估

如果包裝泄漏不大于產(chǎn)品包裝最大允許泄漏限度，則認(rèn)為包裝具有完整性。大多數(shù)包裝類型,即使是配合很好的密閉系統(tǒng),都會(huì)有存在一定的氣體泄漏，所以評(píng)估包裝的密封完整性的實(shí)際意義是考察包裝的最大允許泄漏限值是否可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量，確定包裝允許的最大泄漏限度是基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的決定。與所包裝藥品的質(zhì)量要求密切相關(guān)，同時(shí)需考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝、貯藏、配送和使用情況對(duì)包裝完整性的潛在影響。評(píng)估產(chǎn)品包裝密封性時(shí)可根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量的要求，按以下類別考慮。

（1）必須保持無(wú)菌和內(nèi)容物組分含量不變，但無(wú)需保證頂空氣體組分不變的產(chǎn)品。該類產(chǎn)品最大允許泄漏限度的控制主要與內(nèi)容物組分流失以及外部固體、液體的進(jìn)入以及微生物的污染有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，硬質(zhì)包裝的液體挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，在包裝中存在約0.1μm的漏孔時(shí)，水溶液泄漏的風(fēng)險(xiǎn)較小，當(dāng)孔徑為0.3μm時(shí)，開始出現(xiàn)微生物侵入，因此硬質(zhì)容器密閉系統(tǒng)包裝的產(chǎn)品可采用小于6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度(真空模式下采用氦氣質(zhì)譜測(cè)量)。該泄漏率相當(dāng)于存在標(biāo)稱直徑介于0.1-0.3μm的孔。在這個(gè)泄漏率下,微生物侵入的概率小于0.10，將確保較低的微生物侵入和液體泄漏風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)特定產(chǎn)品包裝系統(tǒng)，需考慮密封性缺陷大小/類型，以及與微生物侵入和/或液體通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,建立有意義的最大允許泄漏限度。

（2）必須保持無(wú)菌、內(nèi)容物和頂空氣體組分不變的產(chǎn)品。這類產(chǎn)品的包裝不僅要防止產(chǎn)品組分流失、產(chǎn)品受到外部液體、固體物質(zhì)或微生物污染之外,還必須能保持持頂空氣體的組成不變（如真空包裝或充氮產(chǎn)品等）。因此，此類產(chǎn)品最大允許泄漏限度有可能比（1）類別產(chǎn)品的要求更嚴(yán)苛，產(chǎn)品的最大允許泄漏限度可根據(jù)最大允許包裝頂空氣體含量或壓力隨時(shí)間變化趨勢(shì)來(lái)確定。在評(píng)估最大允許泄漏限度時(shí),必要時(shí)還需考慮滲透帶來(lái)的影響。

（3）多次使用的無(wú)菌產(chǎn)品。這類產(chǎn)品為多劑量包裝，可能采用過(guò)濾器、活塞或其他組件，防止產(chǎn)品使用及兩次使用之間微生物侵入和產(chǎn)品泄漏的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。如注射劑產(chǎn)品的彈性密封件，可被注射針穿刺通過(guò),同時(shí)其具有的自密封性可以在穿刺后對(duì)藥品提供再保護(hù)，以確保使用期間產(chǎn)品損失和微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。一些多劑量眼科劑型包裝封口設(shè)計(jì)有過(guò)濾器、塞子等，允許分配產(chǎn)品的同時(shí)限制微生物進(jìn)入和產(chǎn)品泄漏。上述（1）（2）類產(chǎn)品包裝的密封性要求適用于多次使用的無(wú)菌產(chǎn)品。容器密封完整性測(cè)試是考察無(wú)菌產(chǎn)品在生命周期中質(zhì)量的重要手段之一，一般而言，考察樣本量越多，則后期出現(xiàn)泄漏的風(fēng)險(xiǎn)越低，檢查水平的確定可借助已有的包裝系統(tǒng)密封完整性的經(jīng)驗(yàn)，基于驗(yàn)證階段工藝控制的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果以及后續(xù)產(chǎn)品正常生產(chǎn)時(shí)質(zhì)量趨勢(shì)的分析。

不同的密封完整性檢查方法在適用范圍，檢測(cè)限等方面不盡相同，沒(méi)有一種泄漏檢查方法可適用于所有包裝系統(tǒng)，對(duì)不同的藥品及包裝系統(tǒng)，需結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行方法選擇。對(duì)容器密封完整性的評(píng)價(jià)包括但不限于密封完整性測(cè)試結(jié)果，還應(yīng)結(jié)合包裝系統(tǒng)組件構(gòu)成和工藝特點(diǎn)，生產(chǎn)時(shí)工藝控制的統(tǒng)計(jì)結(jié)果質(zhì)量趨勢(shì)分析來(lái)綜合評(píng)價(jià)。

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1. 藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導(dǎo)原則草案.pdf