一、前言

新型冠狀病毒預防用疫苗（簡稱新冠疫苗）是預防和控制新冠病毒感染所致疾病（COVID-19）的創新型疫苗。為了積極應對新冠肺炎的疫情，加快相關疫苗的研發，結合近期疫苗研發中出現的新問題、疫苗研發工作的新需要，特制定本技術要點，供研究與評價參考。

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目前，新冠疫苗的研發主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（DNA、mRNA）等。應根據各類疫苗特性開展相關藥效學研究。

本技術要點是根據預防用疫苗相關非臨床研究技術指導原則，同時考慮當前COVID-19病毒疫情的緊急狀態，經過多次專家會議討論，基于現有科學認知水平形成的共識，用于指導應急狀態下新冠疫苗藥效學的評價。鑒于生物醫學新技術和基礎免疫學的迅速發展，本技術要點將隨著對新冠病毒生物學特性和新冠肺炎病理病程認知程度的深入、模型建立的進展、相關研究數據的積累和疫情形勢的變化，不斷進行完善和適時更新。

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二、受試物

非臨床研究用受試物應能代表臨床試驗擬用樣品。

原則上應在基本生產工藝流程、主要工藝參數及制劑處方初步確定后進行藥效學研究，對可能影響疫苗質量屬性的關鍵工藝（如制劑處方等）應盡量不做變更。應明確并提供非臨床研究批次與申報臨床樣品的藥學差異（如，規模、生產工藝參數、制劑處方等），并考慮和提供相應的考察指標證明產品質量的一致性。

若非臨床研究樣品與臨床樣品存在差異，應進行必要的橋接研究，以評估藥學改變對受試物有效性和安全性的影響。

三、藥效學研究

開展臨床試驗前，需提供疫苗免疫原性、體內保護力等藥效學研究數據。

（一）免疫原性

應建立適當的試驗方法評價疫苗的免疫原性。

臨床前動物免疫原性試驗不僅可以為疫苗進入臨床試驗提供支持，而且可以為安全性評價的試驗方案設計（如實驗動物選擇、免疫途徑、劑量、頻率等）和臨床試驗方案的制訂提供參考^[1]。

1.試驗設計

應根據疫苗類別及作用機理，開展免疫原性研究。考慮到新冠疫苗的有效性機制尚不清楚，建議在多種動物種屬中評價疫苗的免疫原性，探索不同免疫劑量、免疫途徑、免疫程序與免疫應答水平及持續時間的關系，并根據試驗結果優化免疫程序，確定最低有效劑量。

對于含佐劑疫苗，需對添加佐劑的必要性及劑量的合理性進行探索。對于鋁佐劑，可參照2019年國家藥品監督管理局發布的《預防用含鋁佐劑疫苗技術指導原則》^[2]進行相關研究。

2.評價指標

免疫原性試驗考察疫苗在動物體內引起的與人體相關的免疫應答。體液免疫主要測定動物血清結合抗體和中和抗體效價，對于可同時誘導其他免疫應答（細胞免疫、黏膜免疫等）的疫苗，如核酸疫苗、鼻噴疫苗等，還需對疫苗誘導相應反應的類型和/或程度進行研究。必要時，疫苗在臨床前還應進行其它與免疫應答有關的研究。

（二）動物保護力

應采用新冠病毒攻擊試驗評價疫苗的保護效果，建立免疫劑量與生物效價的關系。

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1.動物種屬選擇

應至少采用一種相關動物評價疫苗的保護力，病毒感染動物模型的臨床病理特征及進展程度應與人相似。應探討動物模型合理的攻毒時間、攻毒途徑、攻毒劑量及攻毒后觀察時間。

目前可用的動物種屬包括恒河猴/食蟹猴、hACE2轉基因小鼠等，攻毒方式有滴鼻或氣管插管，一般以動物形成中度及以上間質性肺炎和一定程度的病毒載量升高為模型建立成功標準。不同實驗室和動物種屬的組織損傷和病毒載量升高程度可能存在差異。

采用動物免疫血清進行的攻毒試驗不能替代疫苗免疫攻毒試驗用于說明疫苗的保護作用。

2.試驗設計

應采用可進行統計學分析的動物數量開展試驗。應根據疫苗自身特點和免疫原性試驗結果，選擇最佳免疫途徑及免疫程序進行免疫，免疫途徑應與臨床免疫途徑一致，所用免疫程序應能支持臨床擬定試驗方案的有效性。應根據疫苗免疫應答特征選擇最佳攻毒時間，并采用臨床分離病毒株進行攻毒。攻毒后觀察時間應涵蓋病毒載量達峰和/或疫苗最佳免疫應答時間，一般認為攻毒后7天達到病毒復制和組織損傷高峰，可根據疫苗免疫應答特點和動物毒性表現等具體情況適當調整觀察時間。

3.評價指標

一般包括體重、體溫、肺組織病理學檢查和病毒載量的測定，以肺部病毒載量下降（≥2個log）和肺部病理改善為有效性評價的基本要求。根據不同實驗室的條件和能力可進行其他指標檢測，如咽拭子、鼻拭子、肛拭子、肺泡灌洗液病毒載量及肺部影像學等。建議測定中和抗體水平，探索抗體水平與病毒載量及肺部病理改變的相關性。

建議攻毒試驗中觀察抗體介導的感染增強作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增強性疾病（vaccine-enhanced disease，VED）相關指標，結合疫苗誘導細胞免疫應答類型/程度，初步評價疫苗潛在的ADE、VED風險。

四、其他

新冠疫苗有效性研究除參照本技術要點的建議外，同時參考已發布的預防用疫苗研究的相關指導原則和技術規范等相關技術要求，兼顧科學認知的深入，不斷完善和適時更新有效性研究與評價技術要點。

來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心