附件：腸溶明膠空心膠囊藥用輔料標準草案公示稿

腸溶明膠空心膠囊

 Changrong Mingjiao Kongxin Jiaonang

Enterosoluble Vacant Gelatin Capsules

本品系用膠囊用明膠加輔料和適宜的腸溶材料制成的空心硬膠囊。本品系由膠囊用明膠、適宜的腸溶材料和水，必要時可加入增塑劑、表面活性劑、分散劑、遮光劑、著色劑等輔料制成的空心硬膠囊，分為腸溶膠囊和結(jié)腸腸溶膠囊兩種。

 【性狀】本品呈圓筒狀，系由可套合和鎖合的帽和體兩節(jié)組成的質(zhì)硬且有彈性的空囊。囊體應(yīng)光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異臭，如有印字，字跡應(yīng)清晰可見。本品分為透明（兩節(jié)均不含遮光劑）、半透明（僅一節(jié)含遮光劑）、不透明（兩節(jié)均含遮光劑）三種。

【鑒別】（1）取本品 0.25g，加水 50ml，加熱使熔化，放冷，搖勻，取溶液 5ml，加重鉻酸鉀試液-稀鹽酸（4:1）數(shù)滴，即產(chǎn)生絮狀沉淀。（2）取鑒別（1）項下的溶液 1ml，加水 50ml，搖勻，加鞣酸試液數(shù)滴，即產(chǎn)生渾濁。（3）取本品約 0.3g，置試管中，加鈉石灰少許，加熱產(chǎn)生的氣體能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變藍色。

取本品約 1.0g，置燒杯中，加新沸放冷的水 100ml，在 55℃水浴中使明膠溶解（若膠囊顏色存在干擾，可加入活性炭 3g，或根據(jù)顏色干擾程度適當調(diào)整活性炭用量，混勻），濾過，取續(xù)濾液 2ml，加 12.5%五水硫酸銅溶液 0.05ml，混勻，再加入 8.5%氫氧化鈉溶液 0.5ml，溶液應(yīng)顯藍紫色。

【檢查】崩解時限 腸溶膠囊 取本品 6 粒，裝滿內(nèi)容物（可選擇乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉，以不影響終點判斷為選擇內(nèi)容物的依據(jù)），照崩解時限檢查法（通則 0921）腸溶膠囊劑項下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

結(jié)腸腸溶膠囊 取本品 6 粒，裝滿內(nèi)容物（可選擇乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉，以不影響終點判斷為選擇內(nèi)容物的依據(jù)），照崩解時限檢查法（通則 0921）結(jié)腸腸溶膠囊項下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

干燥失重 取本品 1.0g，將帽、體分開，在 105℃干燥 6 小時，減失重量應(yīng)為 10.0%～16.0%（通則 0831）。

環(huán)氧乙烷和氯乙醇（此項適用于環(huán)氧乙烷滅菌的工藝） 照氣相色譜法（通則 0521）試驗。供試品溶液 取本品 2.0g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加水 8.5ml，壓蓋密封，置60℃水浴中，不斷振搖使明膠溶解。

對照品溶液 取環(huán)氧乙烷和氯乙醇適量，精密稱定，用水定量稀釋制成每 1ml 中約含環(huán)氧乙烷和氯乙醇分別為 0.2μg 和 4.0μg 的混合對照溶液，精密量取混合溶液 10ml，置 20ml 頂空瓶中，壓蓋密封。

色譜條件 用 6%氰丙基/苯基-94%聚二甲基硅氧烷（30m 或 60m×0.53mm，3μm），或與之性能相當?shù)拿毠苤鶠樯V柱；起始柱溫 35℃，維持 10 分鐘，以每分鐘 20℃的速率升溫至230℃，維持 5 分鐘（可根據(jù)具體情況調(diào)整）；檢測器溫度 250℃；柱流速 1.8ml/min（可根據(jù)選擇的色譜柱調(diào)整，建議 60m 柱子選擇 3.0ml/min）；頂空瓶平衡溫度為 80℃，平衡時間為 30分鐘。

系統(tǒng)適用性要求 對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。

測定法 取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度 按外標法以峰面積計算，環(huán)氧乙烷不得過 0.0001%，氯乙醇不得過 0.002%。

脆碎度、羥苯酯類、熾灼殘渣、鉻與微生物限度 照明膠空心膠囊項下的方法檢查，均應(yīng)符合規(guī)定。

【類別】藥用輔料，用于遲釋膠囊劑的制備。

【貯藏】密閉，在溫度 10～25℃，相對濕度 35%～65%條件下保存。

【標示】應(yīng)標明使用的抑菌劑名稱，是否采用環(huán)氧乙烷滅菌。

起草單位：浙江省食品藥品檢驗研究院 聯(lián)系電話：0571-87180327

復(fù)核單位：安徽省食品藥品檢驗研究院

腸溶明膠空心膠囊藥用輔料標準草案起草說明

一、 修訂定義。參照 USP-NF PF（2023.9.9 發(fā)布）和 JP18 進行了修訂。

二、 修訂性狀。參照 USP-NF PF（2023.9.9 發(fā)布）、JP18 和藥典委關(guān)于《中國藥典》四部

藥用輔料標準中性狀項調(diào)整的公示進行了修訂。

三、修訂鑒別。參照國內(nèi)外藥典（中國藥典（ChP）2020 年版四部、USP2022 年版、BP2020

年版、EP11.0 版）中明膠品種和 USP PF（2023.9.9 發(fā)布）中硬膠囊殼品種中鑒別項目修訂。

本標準采用加入活性炭的方法，消除色素對鑒別顯色結(jié)果的影響。

四、修訂檢查項

1、修訂崩解時限。參照 USP PF（2023.9.9 發(fā)布）中硬膠囊殼中崩解時限項目進行了修訂。

內(nèi)容物的選擇依據(jù)為不影響終點判斷。內(nèi)容物不限于乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉。

2、 修訂干燥失重。增加通則方法的引用。

3、修訂氯乙醇和環(huán)氧乙烷。現(xiàn)行版《中國藥典》中氯乙醇和環(huán)氧乙烷測定項目方法系統(tǒng)

適用性不佳，且需要 2 個氣相分析系統(tǒng)測定，過程繁瑣，本項目對現(xiàn)行版氯乙醇和環(huán)氧乙烷測定方法進行優(yōu)化。本項目建立了頂空 GC-FID 法同時測定環(huán)氧乙烷和氯乙醇殘留量的方法，經(jīng)方法學(xué)驗證，該方法快速、簡單、準確。

4、刪除松緊度。松緊度是衡量腸溶明膠空心膠囊生產(chǎn)工藝精準度的指標。在目前腸溶明

膠空心膠囊生產(chǎn)工藝下，鮮有松緊度不合格的樣品，松緊度項目已不能真正有效控制腸溶明膠

空心膠囊質(zhì)量。

5、修訂脆碎度。脆碎度是腸溶明膠空心膠囊使用企業(yè)關(guān)注的重要指標之一。本次標準提

高收緊了限度要求，并根據(jù)膠囊長度的實際情況，分級規(guī)定了管的內(nèi)徑。

6、刪除亞硫酸鹽（以 SO2計）。亞硫酸鹽旨在控制原料膠囊用明膠中還原劑亞硫酸鹽的殘

留。原料膠囊用明膠中已控制亞硫酸鹽殘留量，所以在成品腸溶明膠空心膠囊中刪除該控制項目。

7、修訂羥苯酯類。規(guī)范了控制項目名稱，將控制項目名稱由“對羥基苯甲酸酯類”修訂

為“羥苯酯類”。

8、修訂鉻。刪除“仲裁”的描述。

9、刪除重金屬。現(xiàn)行標準采用比色法對重金屬進行控制。比色法專屬性不強，操作繁瑣，

氧化鐵色素影響結(jié)果測定。參考 ICH Q3D 指導(dǎo)原則，通過對 72 批次樣品中 1 類元素砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）、鉛（Pb），2A 類元素鈷（Co）、鎳（Ni）、釩（V），以及鉻（Cr）

共 8 種元素進行含量測定和風險評估。結(jié)果顯示，以上元素殘留帶來的風險較小，因此在元素雜質(zhì)控制部分，刪除重金屬檢查項。隨著腸溶明膠空心膠囊配方組成、生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝等的改變，為持續(xù)關(guān)注元素雜質(zhì)帶來的安全風險，生產(chǎn)企業(yè)及各方需適時參照相關(guān)要求對元素雜質(zhì)進行安全性評估。

脆碎度、羥苯酯類、熾灼殘渣、鉻、微生物限度，以上幾個項目，與明膠空心膠囊（藥典委網(wǎng)站第三次公示）標準項下方法保持一致，并將同步修訂。

明膠空心膠囊藥用輔料標準草案公示稿（第三次）

明膠空心膠囊

Mingjiao Kongxin Jiaonang

Vacant Gelatin Capsules

本品系由膠囊用明膠加輔料制成的空心硬膠囊。本品系由膠囊用明膠和水，必要時可加入增塑劑、表面活性劑、分散劑、遮光劑、著色劑等輔料制成的空心硬膠囊。

 【性狀】本品呈圓筒狀，系由可套合和鎖合的帽和體兩節(jié)組成的質(zhì)硬且有彈性的空囊。囊

體應(yīng)光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異臭，外部如有印字，字跡應(yīng)清晰可見。本品分為透明（兩節(jié)均不含遮光劑）、半透明（僅一節(jié)含遮光劑）、不透明（兩節(jié)均含遮光劑）三種。

【鑒別】（1）取本品 0.25g，加水 50ml，加熱使熔化，放冷，搖勻，取溶液 5ml，加重鉻酸鉀試液-稀鹽酸（4:1）數(shù)滴，即產(chǎn)生絮狀沉淀。

（2）取鑒別（1）項下的溶液 1ml，加水 50ml，搖勻，加鞣酸試液數(shù)滴，即產(chǎn)生渾濁。

（3）取本品約 0.3g，置試管中，加鈉石灰少許，加熱產(chǎn)生的氣體能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變藍色。

取本品約 1.0g，置燒杯中，加新沸放冷的水 100ml，在 55℃水浴中使充分溶脹溶解（若膠囊顏色存在干擾，可加入活性炭 3g，或根據(jù)顏色干擾程度適當調(diào)整活性炭用量，混勻），濾過，取續(xù)濾液 2ml，加 12.5%五水硫酸銅溶液 0.05ml，混勻，再加入 8.5%氫氧化鈉溶液 0.5ml，溶液應(yīng)顯藍紫色。

【檢查】松緊度 取本品 10 粒，用拇指與食指輕捏膠囊兩端，旋轉(zhuǎn)拔開，不得有粘結(jié)、變形或破裂，然后裝滿滑石粉，將帽、體套合并鎖合，逐粒于 1m 的高度處直墜于厚度為 2cm 的木板上，應(yīng)不漏粉；如有少量漏粉，不得超過 1 粒。如超過，應(yīng)另取 10 粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

脆碎度 取本品 50 粒，置表面皿中，放入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內(nèi)，置 25℃±1℃恒溫 24 小時，取出，立即分別逐粒放入直立在木板（厚度 2cm）上的玻璃透明管（試樣預(yù)鎖長度小于 24mm 時，選用內(nèi)徑為 24mm，長為 200mm）內(nèi)，試樣預(yù)鎖長度大于等于 24mm 時若膠囊無法平躺在 24mm 透明管中時，應(yīng)更換為內(nèi)徑 30mm，長為 200mm 的透明管。將圓柱形砝碼（材質(zhì)為聚四氟乙烯，直徑為 22mm，重 20g±0.1g）從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過 52 粒。

崩解時限 取本品 6 粒，裝滿內(nèi)容物（可選擇乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉，以不影響終點判斷為選擇內(nèi)容物的依據(jù)），照崩解時限檢查法（通則 0921）膠囊劑項下的方法，加擋板進行檢查，各粒均應(yīng)在 10 分鐘內(nèi)崩解，除破碎的囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。如有膠囊殼碎片不能通過篩網(wǎng)，但已軟化、黏附在篩網(wǎng)及擋板上，可作符合規(guī)定論。如有 1 粒不符合規(guī)定，應(yīng)另取 6 粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

如膠囊鎖合長度超過 20mm，則使用 3 孔吊籃進行檢查。吊籃尺寸見圖 1。

圖 1 升降式崩解儀 3 孔吊籃結(jié)構(gòu)

亞硫酸鹽（以 SO2計） 取本品 5.0g，置長頸圓底燒瓶中，加熱水 100ml 使溶化，加磷酸2ml 與碳酸氫鈉 0.5g，即時連接冷凝管，加熱蒸餾，用 0.05mol/L 碘溶液 15ml 為接收液，收集餾出液 50ml，用水稀釋至 100ml，搖勻，量取 50ml，置水浴上蒸發(fā)，隨時補充水適量，蒸至溶液幾乎無色，用水稀釋至 40ml，照硫酸鹽檢查法（通則 0802）檢查，如顯渾濁，與標準硫酸鉀溶液 3.75ml 制成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

羥苯酯類（此項適用于以羥苯酯類作為抑菌劑的工藝） 照高效液相色譜法（通則 0512）測定。

供試品溶液 取本品約 0.5g，精密稱定，置已加熱水 30ml 的分液漏斗中，振搖使溶解，放冷，精密加乙醚 50ml，小心振搖，靜置分層，精密量取乙醚層 25ml，置蒸發(fā)皿中，蒸干乙醚，用流動相轉(zhuǎn)移至 5ml 量瓶中并稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液 精密稱取羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯對照品各 25mg，置同一250ml 量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取 5ml 置 25ml 量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.02mol/L 醋酸銨溶液（58∶42）溶液為流動相；檢測波長為 254nm。系統(tǒng)適用性要求 對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。

測定法 精密量取供試品溶液與對照品溶液各 10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度 按外標法以峰面積計算，含羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯與羥苯丁酯的總量不得過 0.05%。

氯乙醇（此項適用于環(huán)氧乙烷滅菌的工藝） 取本品適量，剪碎，稱取 2.5g，置具塞錐形瓶中，加正己烷 25ml，浸漬過夜，將正己烷液移至分液漏斗中，精密加水 2ml，振搖提取，取水溶液作為供試品溶液；另取氯乙醇適量，精密稱定，加正己烷溶解并定量稀釋成每 1ml 中約含 25μg 的溶液，精密量取 2ml，置盛有正己烷 24ml 的分液漏斗中，精密加水 2ml，振搖提取，取水溶液作為對照溶液。照氣相色譜法（通則 0521）試驗，用 10%聚乙二醇（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱溫為 110℃。供試品溶液中氯乙醇峰面積不得大于對照溶液峰面積（0.002%）。

環(huán)氧乙烷（此項適用于環(huán)氧乙烷滅菌的工藝） 取本品約 2.0g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加 60℃的水 10ml，密封，不斷振搖使溶解，作為供試品溶液；取外部干燥的 100ml量瓶，加水約 60ml，加瓶塞，稱重，用注射器注入環(huán)氧乙烷對照品約 0.3ml，不加瓶塞，振搖，蓋好瓶塞，稱重，前后兩次稱重之差即為溶液中環(huán)氧乙烷的重量，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用水定量稀釋制成每 1ml 中約含 2μg 的溶液，精密量取 1ml，置 20ml 頂空瓶中，精密加水 9ml，密封，作為對照品溶液；照殘留溶劑測定法（通則 0861 第一法）試驗，用 5%甲基聚硅氧烷或聚乙二醇（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱溫為 45℃。頂空瓶平衡溫度為 80℃，平衡時間為 15 分鐘。取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。供試品溶液中環(huán)氧乙烷的峰面積不得大于對照品溶液主峰面積（0.0001%）。

環(huán)氧乙烷和氯乙醇（此項適用于環(huán)氧乙烷滅菌的工藝） 照氣相色譜法（通則 0521）試驗。供試品溶液 取本品 2.0g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加水 8.5ml，壓蓋密封，置60℃水浴中，不斷振搖使溶解。

對照品溶液 取環(huán)氧乙烷和氯乙醇適量，精密稱定，用水定量稀釋制成每 1ml 中約含環(huán)氧乙烷和氯乙醇分別為 0.2μg 和 4.0μg 的混合對照溶液，精密量取混合溶液 10ml，置 20ml 頂空瓶中，壓蓋密封。

色譜條件 用固定相為 5%甲基聚硅氧烷（30m×0.53mm，2.65μm），或 6%氰丙基/苯基-94%聚二甲基硅氧烷（30m×0.53mm，3μm），或與之性能相當?shù)拿毠苤鶠樯V柱；起始柱溫 35℃，維持 10 分鐘，以每分鐘 20℃的速率升溫至 230℃，維持 5 分鐘（可根據(jù)具體情況調(diào)整）；檢測器溫度 250℃；柱流速為 1.8ml/min（推薦，可根據(jù)選擇的色譜柱調(diào)整）；頂空瓶平衡溫度為 80℃，平衡時間為 30 分鐘。

系統(tǒng)適用性要求 對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。

測定法 取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。限度 按外標法以峰面積計算，環(huán)氧乙烷不得過 0.0001%，氯乙醇不得過 0.002%。

干燥失重 取本品 1.0g，將帽、體分開，在 105℃干燥 6 小時，減失重量應(yīng)為 12.5%～17.5%

（通則 0831）。

熾灼殘渣 取本品 1.0g，依法檢查（通則 0841），遺留殘渣不得過 2.0%（透明）、3.0%（半透明）與 5.0%（不透明）。

鉻 取本品 0.5g，精密稱定，置聚四氟乙烯消解罐內(nèi)，加硝酸 5～10ml，混勻，100℃預(yù)消解 2 小時后，蓋上內(nèi)蓋，旋緊外套，置適宜的微波消解爐內(nèi)，進行消解。消解完全后，取消解內(nèi)罐置電熱板上緩緩加熱至紅棕色蒸氣揮盡并近干，用 2%硝酸轉(zhuǎn)移至 50ml 量瓶中，并用 2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液（如膠囊中含有鈦白粉，在消解后將供試液定容后離心或過濾，取上清液或續(xù)濾液作為供試品溶液，或消解前加入 1ml 氫氟酸進行消解）。

同法制備試劑空白溶液。

另取鉻單元素標準溶液，用 2%硝酸稀釋制成每 1ml 含鉻 1.0μg 的鉻標準貯備液，臨用時，分別精密量取鉻標準貯備液適量，用 2%硝酸溶液稀釋制成每 1ml 含鉻 0～80ng 的對照品溶液。

取供試品溶液與對照品溶液，照電感耦合等離子體質(zhì)譜法（通則 0412 第一法）測定，或以石墨爐為原子化器，照原子吸收分光光度法（通則 0406 第一法），在 357.9nm 的波長處測定，兩種測定方法可選做一項，計算，即得。含鉻不得過 2ppm。如需要仲裁時，以電感耦合等離子體質(zhì)譜法（通則 0412 第一法）的測定結(jié)果為準。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，加硝酸 0.5ml 蒸干，至氧化氮蒸氣除盡后，放冷，加鹽酸 2ml，置水浴上蒸干后加水 5ml，微熱溶解，濾過（透明空心膠囊不需濾過），濾渣用15ml 水洗滌，合并濾液和洗液至乙管中，依法檢查（通則 0821 第二法）。如空心膠囊中含有氧化鐵色素對結(jié)果有干擾，在操作步驟“……移至納氏比色管中，加水稀釋成 25ml”后按第一法操作。含重金屬不得過百萬分之二十。

微生物限度 取本品，依法檢查（通則 1105 與通則 1106），每 1g 供試品中需氧菌總數(shù)不得過 103cfu，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過 102cfu，不得檢出大腸埃希菌；每 10g 供試品中不得檢出沙門菌。

【類別】藥用輔料，用于膠囊劑的制備。

【貯藏】密閉，在溫度 10～25℃，相對濕度 35%～65%條件下保存。

【標示】①應(yīng)標明使用的抑菌劑名稱，是否采用環(huán)氧乙烷滅菌；②應(yīng)標明本品運動黏度的

標示值及范圍（可按下述測定方法測定）。

附：黏度 取本品 4.50～9.00g，置已稱定重量的 100ml 燒杯中，加溫水 20～40ml，置 60℃

水浴中攪拌使溶化；取出燒杯，擦干外壁，加水使膠液總重量達到下列計算式的重量（含干燥品 15.0%），將膠液攪勻后倒入干燥的具塞錐形瓶中，密塞，置 40℃±0.1℃水浴中，當膠液的溫度達到 40℃±0.1℃后，移至平氏黏度計內(nèi)，照黏度測定法（通則 0633 第一法，毛細管內(nèi)徑為 2.0mm），于 40℃±0.1℃水浴中測定。每次測定值與平均值的差值不得超過平均值的±1.0%。

來源：藥典委

腸溶明膠空心膠囊輔料標準草案.pdf