口服溶液劑在生產和使用過程中易受到污染，若處方中含糖類等甜味劑，微生物易滋生。美國 Lannett 公司于 2019 年召回了其產品左乙拉西坦口服溶液，原因為枯草芽孢桿菌污染[4]；FDA 在普萘洛爾口服溶液、馬來酸依那普利口服溶液的審評報告中均要求對洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)進行檢測并建立控制策略。

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藥品研發質量管理體系控制要點以及在委托研發、注冊申報中的應用枯草桿菌(Bacillus subtilis)群危害健康的可能性取決于微生物污染程度、治療劑量和持續時間、患者的潛在狀況等因素，免疫功能低下的患者可能會發生嚴重感染。洋蔥伯克霍爾德菌廣泛存在于土壤、植物和人體內，能在人與人之間進行傳播，在免疫功能低下患者(如囊性纖維化和慢性肉芽腫病患者)中易引起感染，而且耐多種化學抑菌劑[5]。調研發現，藥品生產中使用的純化水、治療門診樣品中均檢出洋蔥伯克霍爾德菌，且其為檢出量最高的污染菌。2017 年 5 月 FDA 發布聲明告知藥物制造商，洋蔥伯克霍爾德菌復合物在非無菌水性基質制劑中存在污染風險[6]。2021 年 9 月 FDA 發布了《非無菌藥品生產中的微生物質量考量》行業指南草案[7]，闡述了非無菌水性基質藥品受洋蔥伯克霍爾德菌和其他微生物污染導致的藥品不良事件、風險及控制。美國藥典(USP 2022)<60～62>章闡述了洋蔥伯克霍爾德菌復合物試驗、微生物計數試驗、特定微生物測試等內容。

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藥品審評中心(CDE)在《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求》《化學藥品創新藥Ⅲ期臨床試驗前會議藥學共性問題及相關技術要求(征求意見稿)》 中均要求參照相關技術要求對洋蔥伯克霍爾德菌進行研究，制定相應的控制策略[8—9]。對于兒童用口服溶液，除要按照 ChP 2020 四部附錄進行微生物限度檢查和控制外，還需對洋蔥伯克霍爾德菌進行檢查和控制。

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ChP 2020 四部通則 1107《非無菌藥物微生物限度標準》中明確要求根據原輔料及其制劑的特性和用途、制劑生產工藝等因素，對其他可能存在的具有潛在危害的微生物進行檢查。申請人可針對制藥用水等引入洋蔥伯克霍爾德菌的風險進行評估，列入放行質量標準或注冊標準。

口服溶液屬于非無菌制劑，對于多劑量口服溶液需模擬臨床實際使用情況，考察使用中的穩定性?？疾祉椖堪ㄎ锢砘瘜W穩定性、微生物限度等。研究樣品建議包括穩定性試驗末期樣品。根據研究結果，在說明書相應項下列出使用中的穩定性信息，指導臨床合理用藥。