生物制品注冊受理審查指南第二部分治療用生物制品

本指南基于現行法律法規(guī)要求制定，對于指南中未涵蓋或未明確的受理事宜，申請人可與受理部門進行溝通。后續(xù)將根據相關法律法規(guī)等文件要求適時更新。

一、適用范圍

治療用生物制品臨床試驗申請/上市許可申請。

二、受理部門

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

三、資料基本要求

按照《藥品注冊管理辦法》及《生物制品注冊分類及申報資料要求》的規(guī)定，提供符合要求的申報資料。申報資料應當根據現行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》（以下簡稱 CTD）格式整理，目錄及項目編號不能改變，對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應當保留，可在項下注明“不適用”并說明理由。

（一）申請表的整理

藥品注冊申請表、申報資料自查表、小型微型企業(yè)收費優(yōu)惠申請表（如適用）填寫應當準確、完整、規(guī)范，不得手寫或涂改，并應當符合填表說明的要求。依據《國家藥監(jiān)局關于藥品注冊網上申報的公告》的相關要求，申請人應當通過國家藥品監(jiān)督管理局政務服務門戶藥品業(yè)務應用系統填報申請表，并完成在線提交。申請表各2頁數據核對碼必須一致。

（二）申報資料的整理

基于電子通用技術文檔（eCTD）的形式提交申報資料的，申請人應當按照《國家藥監(jiān)局關于實施藥品電子通用技術文檔申報的公告》的要求準備?；陔娮由陥筚Y料的形式提交申報資料的，申請人應當按照《國家藥監(jiān)局關于實施藥品注冊申請電子申報的公告》《關于藥品注冊申請電子申報有關要求的通知》《國家藥監(jiān)局藥審中心關于更新〈申報資料電子光盤技術要求〉等文件的通知》等要求，準備全套電子申報資料（按要求需提交臨床試驗數據庫的，應當同時包含臨床試驗數據庫資料），并對其中所有 PDF 文件使用申請人或注冊代理機構的電子簽章。申請人按照《申報資料電子光盤技術要求》或《eCTD 技術規(guī)范》準備的藥品注冊電子申報資料，可通過網絡傳輸方式提交。

四、形式審查要點

（一）申報事項審查要點

1．獲準開展藥物臨床試驗的藥物擬增加適應癥（或者功能主治）以及增加與其他藥物聯合用藥的，申請人應當提出新的藥物臨床試驗申請。獲準上市的藥品增加適應癥（或者

功能主治）需要開展藥物臨床試驗的，應當提出新的藥物臨床試驗申請。

2．藥物臨床試驗終止后，擬繼續(xù)開展藥物臨床試驗的，應當重新提出藥物臨床試驗申請。藥物臨床試驗申請自獲準3之日起，三年內未有受試者簽署知情同意書的，該藥物臨床試驗許可自行失效；仍需實施藥物臨床試驗的，應當重新申請。

3．藥物臨床試驗申請和藥品上市許可申請按所申報的適應癥管理，同一藥物不同適應癥應當分別提交注冊申請（生物類似藥除外）。對于同一適應癥涉及多個臨床試驗方案的申請，需在申請表其他特別申明事項中簡要說明。

4．按規(guī)定免做臨床試驗的肌肉注射的普通或者特異性人免疫球蛋白、人血白蛋白等，可以直接提出上市申請。

5．藥品上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的重大變更的，申請人應當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報。申請人名稱變更、注冊地址名稱變更等不涉及技術審評內容的，應當及時書面告知藥品審評中心并提交相關證明性資料。

（二）溝通交流審查要點

1．申請附條件批準的，申請人應當就附條件批準上市的條件和上市后繼續(xù)完成的研究工作等與藥品審評中心溝通交流，經溝通交流確認后提出藥品上市許可申請。

2. 申請優(yōu)先審評審批的，申請人在提出藥品上市許可申請前，應當與藥品審評中心溝通交流，經溝通交流確認后，在提出藥品上市許可申請的同時，向藥品審評中心提出優(yōu)先審評審批申請。

3．溝通交流應當符合《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》的規(guī)定。4

4．已申請溝通交流的，應當提交與該申請相關的溝通交流編號、溝通交流回復意見，并就回復意見進行逐項答復。

（三）申請表審查要點

1．藥品注冊申請表

按照藥品注冊申請表填表說明的要求規(guī)范填寫申請表，填報信息應當與證明性文件中相應內容保持一致。

1.1 藥品加快上市注冊程序：按照該申請實際情況勾選。經溝通交流確認后，勾選“優(yōu)先審評審批程序”的，在提出藥品上市許可申請的同時，按照優(yōu)先審評審批工作程序提出優(yōu)先審評審批申請；勾選“特別審批程序”的，應當按照藥品特別審批程序辦理。

1.2 申請事項：按照該申請實際申請事項填寫。申請臨床研究的，選擇“臨床試驗”；申請上市的，選擇“上市許可”。

1.3 藥品注冊分類：按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》治療用生物制品注冊分類要求明確注冊分類。

1.4 其他事項：符合小型微型企業(yè)條件的企業(yè)申請收費優(yōu)惠的，可選小微企業(yè)收費優(yōu)惠。

1.5 藥品通用名稱：應當使用國家藥品標準或者藥品注冊標準收載的藥品通用名稱。通用名稱未列入國家藥品標準或者藥品注冊標準的，申請人在提出藥品上市許可申請時，應當提交通用名稱證明文件，或同時提出通用名稱核準申請。

1.6 規(guī)格：應當使用藥典規(guī)定的單位符號。每一規(guī)格填寫一份申請表，多個規(guī)格應當分別填寫申請表。注射劑不同包裝形式/給藥裝置按照不同規(guī)格管理，如西林瓶和預充式注5射器，筆芯和預填充注射筆等。

1.7 同品種已被受理或同期申報的其他制劑及規(guī)格：填寫該品種已被受理或同期申報的制劑或不同規(guī)格品種的受理號及名稱，包括聯合用藥的制劑受理號及名稱。

1.8 原/輔料/包材來源：申報藥品注冊時，應當填寫所用的輔料、包材的相關信息，并應當與所提交的證明文件/原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示平臺中登記的相應內容保持一致。

1.9 主要適應癥或功能主治：簡略填寫主要適應癥或者功能主治，應當涵蓋申報資料中所申請的適應癥信息。適應癥分類應當與適應癥一致。

1.10 本次申請為：填寫申報品種相同申請事項本次屬于第幾次申報。簡要說明既往申報及審批情況，如申請人自行撤回或因資料不符合審批要求曾被國家藥品監(jiān)督管理局不予批準等情況。原申請審批結束后，方可再行申報。

1.11 歷次申請情況：若為完成臨床研究申請上市的，應當同時填寫臨床申請受理號，以及臨床試驗登記號。

1.12 申請人及委托研究機構

所填報的信息應當與證明性文件中相應內容保持一致，并指定其中一個申請機構負責向國家繳納注冊費用。已經填入的申請人各機構均應當由其法定代表人或接受其授權者（另需提供委托簽字授權書，授權書應當加蓋公章（如有））在此簽名、加蓋機構電子簽章。

2．小型微型企業(yè)收費優(yōu)惠申請表6如符合小微企業(yè)行政事業(yè)性收費優(yōu)惠政策，可提交小型微型企業(yè)收費優(yōu)惠申請表并提供如下信息：

2.1 基本信息：如企業(yè)名稱、聯系人、聯系電話等，應當與藥品注冊申請表有關信息一致。

2.2 從業(yè)人員、上一納稅年度營業(yè)收入、企業(yè)資產總值等：申請人依實際情況填寫。

2.3 應當由其法定代表人或接受其授權者（另需提供委托簽字授權書，授權書應當加蓋公章（如有））在此簽名、加蓋機構電子簽章。

（四）申報資料審查要點

國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關于取消證明事項的公告中規(guī)定的“改為內部核查”的證明事項，按公告要求執(zhí)行。

1．產品相關證明性文件

1.1 藥用輔料及藥包材證明文件

1.1.1 藥用輔料及藥包材合法來源證明文件，包括供貨協議、發(fā)票等（適用于制劑未選用已登記原輔包情形）。

1.1.2 藥用輔料及藥包材授權使用書 （適用于制劑選用已登記原輔包情形） 。如為供應商出具，需有藥用輔料和藥包材企業(yè)授權，并附授權書。

1.2 專利信息及證明文件

申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明。應當由申請人出具，并承諾對可能的侵權后果承擔全部責任。生物類似藥上市許可申請時，申請人應當按照《藥品專7利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》的要求，對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對參照藥每一件相關的藥品專利作出聲明。此外，上述專利聲明還需通過國家藥品監(jiān)督管理局政務服務門戶藥品業(yè)務應用系統進行填寫和提交。

1.3 對照藥來源證明文件（如適用）

1.4 商標信息及證明文件（如適用）

申請使用商品名的，應當提供商標注冊證。

1.5 藥物臨床試驗相關證明文件（適用于上市許可申請）《藥物臨床試驗批件》/臨床試驗通知書及補充申請批準通知書（如有）、臨床試驗用藥質量標準及臨床試驗登記號等相關材料，并就《藥物臨床試驗批件》/臨床試驗通知書中意見進行逐項答復。

1.6 研究機構資質證明文件

非臨床研究安全性評價機構應當提供藥品監(jiān)督管理部門出具的符合《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》（簡稱 GLP）的批準證明或檢查報告等證明性文件。臨床試驗機構應當提供備案證明。

1.7 藥械組合產品相關證明文件經屬性界定確認屬于藥品或以藥品為主的藥械組合產品，應當提交藥械組合產品的屬性界定結果通知書。

1.8 允許藥品上市銷售證明文件境外已上市的生物制品，應當提交境外藥品管理機構出具的允許該藥品上市銷售證明文件、公證認證文書及中文譯8文。審評審批過程中，如相關證明性文件超過有效期，申請人應當及時向藥品審評中心遞交更新的證明性文件。申請人應當同時承諾：審評審批期間，本文件載明的境外監(jiān)管狀態(tài)信息，如生產上市情況、藥品生產質量管理規(guī)范合規(guī)情況等內容發(fā)生變化的，及時如實告知監(jiān)管部門。

1.9 境外藥品管理機構出具的允許藥品變更的證明文件、公證認證文書及中文譯文（如適用）。

2．申請人/生產企業(yè)證明性文件審評審批過程中，如相關證明性文件超過有效期，申請人應當及時向藥品審評中心遞交更新的證明性文件。

2.1 申請人資質證明文件

2.1.1 境內申請人機構合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、含相應藥品生產范圍的《藥品生產許可證》及其變更記錄頁（適用于上市許可申請）。申請人自行生產所申報藥品的：《藥品生產許可證》分類碼應當包含標識 A，且具備相應生產范圍；申請人委托其他生產企業(yè)生產所申報藥品的：申請人《藥品生產許可證》分類碼應當包含標識 B，且具備相應委托生產范圍，并應當包含受托生產企業(yè)的生產地址。

2.1.2 境外申請人指定中國境內的企業(yè)法人辦理相關藥品注冊事項的，應當提供授權委托文書、公證文書及中文譯文，以及注冊代理機構的營業(yè)執(zhí)照。上市許可申請時，如變更注冊代理機構，還應當提交境外申請人解除原委托代理注9冊關系的文書、公證文書及中文譯文。

2.2 生產企業(yè)資質證明文件

2.2.1 境內生產企業(yè)機構合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、含相應藥品生產范圍的《藥品生產許可證》及變更記錄頁（適用于上市許可申請）。受托生產企業(yè)《藥品生產許可證》分類碼應當包含標識C 且具備相應受托生產范圍。

2.2.2 境外藥品管理機構出具的該藥品生產廠和包裝廠符合藥品生產質量管理規(guī)范的證明文件、公證認證文書及中文譯文（適用于境外生產藥品）。

2.2.3 申請臨床試驗的，應當提供申請人出具的其臨床試驗用藥物在符合藥品生產質量管理規(guī)范的條件下制備的情況說明。

2.2.4 申請治療用生物制品 1 類和 2 類（不含 2.2 類新適應癥和/或改變用藥人群）的境外生產藥品，如在我國提出上市申請時尚未獲得境外藥品管理機構出具的符合藥品生產質量管理規(guī)范證明性文件，應當在上市申報資料中提交其生產廠及包裝廠符合藥品生產質量管理規(guī)范要求的聲明，并承諾在審評作出最終結論前，按相關規(guī)定提交境外藥品管理機構出具的符合藥品生產質量管理規(guī)范證明性文件。

2.3 小微企業(yè)證明文件（如適用）：企業(yè)的工商營業(yè)執(zhí)照副本；上一年度企業(yè)所得稅納稅申報表（須經稅務部門蓋章確認）或上一年度有效統計表（統計部門出具）。

3．其他申報資料

3.1 注冊分類及依據

申請人應當按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》第二部分治療用生物制品注冊分類要求明確注冊分類，并在模塊一說明函中說明分類依據。藥品注冊分類在提出上市申請時確定，審評過程中不因其他藥品在境內外上市而變更。

3.2 藥學申報資料要求

根據藥品的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學研究，包括工藝和質控是逐步遞進和完善的過程。不同生物制品也各有其藥學特點。如果申請人認為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，應當標明不適用，并提出支持的充分依據。

3.2.1 對于生物類似藥，可在“3.2.R.6 其他文件”中提交質量相似性評價資料。

3.2.2 對于抗體藥物偶聯物或修飾類制品，小分子藥物藥學研究資料可按照 CTD 格式和內容的要求單獨提交整套研究資料，也可在“3.2.S.2.3 物料控制”中提交所有的藥學研究資料。

3.2.3 對于復方制品或多組分產品，可每個組分分別提供一個完整的原液和/或制劑章節(jié)。

3.2.4 對于細胞和基因治療產品，可根據產品特點，在原液和/或制劑相應部分提交藥學研究資料，對于不適用的項目，可注明“不適用”。

3.2.5 區(qū)域性信息

3.2.5.1 工藝驗證11

提供工藝驗證方案和報告。

3.2.5.2 批記錄

臨床試驗申請時，提供代表臨床試驗用樣品工藝的批生產、檢驗記錄；上市申請時，提供關鍵臨床代表性批次和至少連續(xù)三批擬上市規(guī)模驗證批的批生產、檢驗記錄；提供上述批次的檢驗報告。

3.2.5.3 分析方法驗證報告

提供分析方法驗證報告，包含典型圖譜。

3.2.5.4 穩(wěn)定性圖譜

提供穩(wěn)定性研究的典型圖譜。

3.2.5.5 可比性方案（如適用）

3.2.5.6 其他

3.3 臨床資料要求

3.3.1 臨床研究報告應當符合相關指導原則要求，臨床研究報告標題頁應當提供藥品注冊申請人（簽字及蓋章）、主要或協調研究者（簽字）、負責或協調研究單位名稱、統計學負責人（簽字）和統計單位名稱及 ICH E3 要求的其它信息；臨床研究報告附錄 II 中應當提供申辦方負責醫(yī)學專員簽名。臨床試驗數據庫電子文件：應當為 SAS XPORT 傳輸格式（即xpt 格式），隨全套電子申報資料一并提交。

3.4 擬使用的藥品通用名稱，未列入國家藥品標準或者藥品注冊標準的，應當在提出藥品上市許可申請時同時提出通用名稱核準申請，并提交通用名稱核準相關資料。12

3.5 擬申報注冊的藥械組合產品，已有同類產品經屬性界定為藥品的，按照藥品進行申報；尚未經屬性界定的，申請人應當在申報注冊前向國家藥品監(jiān)督管理局申請產品屬性界定。屬性界定為藥品為主的，按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的程序進行注冊，其中醫(yī)療器械部分參照醫(yī)療器械注冊申報資料要求提交，單獨準備光盤。

3.6 申請人撤回注冊申請后重新申報的，應當對重新開展或者補充完善的相關情況進行詳細說明。

（五）其他提示

1.按生物制品管理的體內診斷試劑按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD》（以下簡稱 CTD）撰寫申報資料。

2．對于已獲準開展臨床試驗或已獲批上市的生物制品，提出新增適應癥的，申請時與經過國家藥品監(jiān)督管理局批準的歷次申請重復的資料可免于提交（模塊一除外），但應當在申報資料中列出歷次申請中相關資料的編號（非 CTD 格式資料還應列出編號對應的資料項目名稱）。

3．單采血漿站應當符合國家衛(wèi)生行政管理部門頒布的《單采血漿站質量管理規(guī)范》的要求（如涉及）。

4. 血液制品不得委托生產。

5. 已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的，應當由境內申請人按照治療用生物制品 3.4 類，提出上市注冊申請。申請人可參考《國家藥監(jiān)局藥審中心關于發(fā)布〈已上市境外生產藥品轉移至境內生產的藥品上市注冊申請申報13資料要求（治療用生物制品）〉的通告》的要求提交申報資料。

6．境外生產的藥品所提交的境外藥品管理機構出具的證明文件（包括允許藥品上市銷售證明文件、符合藥品生產質量管理規(guī)范證明文件以及允許藥品變更證明文件等），為符合世界衛(wèi)生組織推薦的統一格式原件的，可不經所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。

《取消外國公文書認證要求的公約》締約國出具的上述文件，只需辦理該國附加證明書，無需辦理該國和中國駐當地使領館的領事認證；但是，外交部公布的《取消外國公文書認證要求的公約》締約國名單注釋中注明不適用的除外。

五、受理審查決定

（一）受理

1．受理通知書：符合形式審查要求的，出具《受理通知書》。

2．繳費通知書：需要繳費的，出具《繳費通知書》。

（二）補正

申報資料不齊全或者不符合法定形式的，應當一次告知申請人需要補正的全部內容，出具《補正通知書》。

（三）不予受理

不符合要求的，出具《不予受理通知書》，并說明理由。14

（四）受理流程圖

六、其他

其他未盡事宜，請參照《藥品注冊管理辦法》等現行的規(guī)定及技術指導原則等有關文件執(zhí)行。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2020 年 7 月 3 日發(fā)布的《生物制品注冊受理審查指南（試行）》（2020 年第 11 號）同時廢止。

七、附件

1．治療用生物制品注冊申報資料自查表

2．參考目錄

來源：CDE

原文鏈接:生物制品注冊受理審查指南（試行）.pdf